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现代医学对恶性肿瘤转移相关机制的研究进展 　　[摘要] 恶性肿瘤转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，是恶性肿瘤患者死亡的首要原因，临床上，60%以上的恶性肿瘤患者在发现时已经转移。近年来，现代医学对恶性肿瘤转移的机制研究取得突破性进展，从单纯的“解剖和机械”学说向“种子与土壤”学说迈进，再向微环境学说、肿瘤干细胞学说深入，特别是新兴的肿瘤干细胞学说成功解释了恶性肿瘤转移表现的肿瘤遗传异质性、失巢凋亡抗性、肿瘤休眠等现象，为恶性肿瘤转移的治疗提供了更多新的靶点与诊疗思路。 　　[关键词] 现代医学；恶性肿瘤；转移机制；上皮间质转化；肿瘤干细胞 　　[收稿日期] 2014-03-30 　　[基金项目] 国家自然科学基金项目 　　[通信作者] 龚婕宁，博士生导师，TelE-mail163.com 　　[作者简介] 陈惠， TelE-mail：1060138599@ 　　恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，为新世纪人类的第一杀手，临床上，60%以上的恶性肿瘤患者在发现时已经转移。我国作为一个发展中大国，随着工业化、城镇化和人口老龄化进程的加快，不良生活方式及环境污染等问题，导致恶性肿瘤转移呈上升趋势，因此，预防及抑制恶性肿瘤转移是迫切需要解决的关键问题。恶性肿瘤转移的机制认识、研究经历了漫长的过程，逐渐趋于成熟完善，中西医亦有互通互补之处，本文对恶性肿瘤转移相关机制的现代医学成果进行综述，以期为恶性肿瘤转移的防治提供更多理论依据及诊疗思路。 　　1 相关学说 　　1.1 “解剖和机械”学说 　　“解剖和机械”学说认为，某些原位肿瘤细胞随着血流或淋巴流在其最先到达脏器的毛细血管或毛细淋巴管发生机械性滞留，并穿过血管在局部增殖，从而形成转移灶。 　　1.2 “种子与土壤”学说 　　英国学者Paget于1889年提出了“种子和土壤”学说[1]，指出肿瘤细胞（种子）只能在为其提供舒适环境的相对特异的器官组织（土壤）中才能生长繁殖。 　　1.3 肿瘤遗传异质性 　　Fidler等[2]提出了肿瘤细胞的异质性学说，该理论认为在遗传表型各异的原发肿瘤内，大多数的原发肿瘤细胞转移能力很低，只有极少数细胞（估计少于千万分之一）由于突变而获得转移必须的表型，而这些细胞具备形成转移的必要条件，如细胞迁移能力、侵袭能力、蛋白溶解酶活性、促凝血、促肿瘤血管生成等。DNA突变、染色体重排和表观遗传学改变构成了肿瘤细胞基因组的内在不稳定性。细胞内在的基因组不稳定性和外部微环境适者生存的进化选择共同作用，导致肿瘤细胞对正常内环境的生长调控、免疫监视和环境抑制产生抗性，在此基础上发生连续突变和异常分化，形成肿瘤的异质性，通过有丝分裂在细胞间世代传递，且转移瘤往往比原发瘤中的细胞显示出更强的生长特性，细胞分裂指数增高。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重要环节。 　　1.4 失巢凋亡抗性 　　细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基质，细胞外基质可以控制细胞迁移的速度与方向。真核细胞，除成熟血细胞外，大多须黏附于特定细胞外基质上才能抑制凋亡而存活，称为锚着依赖性，上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细胞外基质则会发生程序性死亡，这种因细胞与胞外基质之间失去交互作用而诱导的凋亡形式称为失巢凋亡[3]。因此，转移细胞必须对失巢凋亡以及凋亡本身产生抗性，以使自身在播散和异位定植的过程中得以存活。有研究显示，肿瘤细胞中多种有效的抗凋亡基因（如Bcl-2，Bcl-XL）出现异位过表达，使它们对死亡刺激信号产生高度抗性，且往往伴随survivin途径的激活、基质金属蛋白酶（MMP）的上调、局部黏着斑激酶（FAK）的过表达以及p53的失活，从而增加了转移效率[4]。 　　1.5 血管与淋巴管生成 　　肿瘤转移这一复杂的过程包括：原发瘤发展为侵袭性肿瘤，肿瘤细胞侵袭基底膜，肿瘤细胞进入淋巴系统和血液循环系统并随之在体内转移，在循环系统中形成瘤栓并转运到远处靶器官，滞留于靶器官微血管中，穿出血管并形成微小转移灶，肿瘤血管形成并在继发组织器官继续生长这几个阶段[5]。肿瘤细胞进入血液淋巴系统后就离不开血管与淋巴管，血管与淋巴管生成关系到肿瘤细胞能否在转移器官安家，因为没有血管与淋巴管提供充足的养分，肿瘤细胞无法增殖，转移灶自然无法继续长大，肿瘤生物学证据表明，肿瘤生长、侵袭与转移高度依赖新生血管的形成，当瘤体增长至2～3 mm3时，如果没有新生血管形成，肿瘤组织将保持休眠或退化状态，因此，抑制血管与淋巴管新生是控制转移的一个关键点。 　　活