药物分子对羟丙基―β―环糊精复合包合物的影响.docVIP

药物分子对羟丙基―β―环糊精复合包合物的影响 　　[摘要] 研究不同性质药物葛根素、冰片、梓醇两两包合时的相互影响，探索多组分、多性质的中药复方包合物的包合规律。以HP-β-CD作为包合材料，冷冻干燥法制备包合物。通过包合量测定、DSC和X射线衍射考察葛根素、冰片、梓醇两两包合时的包合情况。结果显示，难溶性药物葛根素和冰片同时包合，当葛根素过量时，葛根素的包合量与单独包合时无明显差异，冰片未被包合；当葛根素量不足而HP-β-CD过量时，冰片才被包合，且包合量低于冰片单独包合。水溶性药物梓醇与葛根素或冰片共同包合时，葛根素或冰片的包合量与单独包合时无明显差异，DSC和X射线衍射图谱均无梓醇的特征峰。难溶性药物葛根素和冰片同时包合时存在竞争，葛根素竞争性更强。水溶性药物梓醇能与HP-β-CD复合但不影响葛根素和冰片的包合。 　　[关键词] 葛根素；冰片；梓醇；HP-β-CD；包合 　　[收稿日期] 2014-03-12 　　[基金项目] 重庆市自然科学基金项目（csct2011jj10010）；西南大学基本科研业务费专项（XDJK2014C089）；西南大学博士基金项目（SWU111065） 　　[通信作者] 张继芬，博士，副教授，主要从事中药新制剂研发，Tel：（023E-mail：zhjf@swu.edu.cn 　　葛根素（puerarin）是从豆科植物野葛Pueraria lobata（Wrilld）Ohwi中提取的一种黄酮类化合物，临床上用于预防和治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死等多种心脑血管疾病[1-2]。梓醇是从地黄Rehmannia glutinosa Libosch中提取的一种环烯醚萜类化合物，具有抗癌、神经保护、抗炎等多种药理作用[3]。课题组研究证实，葛根素与梓醇配伍可改善神经功能症状和降低脑梗死体积；促进大鼠永久局灶性脑缺血后神经干细胞的增殖，增加缺血侧微血管密度，促进血管新生；对缺氧缺糖损伤的“脑神经血管单元”体外模型具有显著的保护作用[4-8]。这些都对缺血性脑血管病的治疗具有积极意义。 　　本研究拟在处方中加入冰片以提高脑组织中葛根素和梓醇的浓度，从而提高治疗效果。冰片是从龙脑香的树脂和挥发油中获得的结晶。历代医家都认为冰片有引药上行之功[9]。现代研究证实，冰片能促进其他药物如川芎嗪[10]、栀子苷[11]等透过血脑屏障。 　　复方中葛根素的水溶解性差；梓醇水溶性好，但稳定性差；冰片不仅水溶性差，而且易升华损失。要想成功运用于临床必须要解决存在的问题。已有研究分别制备了葛根素[12]和冰片[13]的包合物，成功增加葛根素在水中的溶解度以及减少冰片挥发。但尚无葛根素与冰片同时包合的研究报道。目前包合技术多用于难溶性药物和挥发性成分，水溶性药物与包合材料之间会产生何种作用，以及水溶性药物的存在会对难溶性药物的包合产生何种影响，均无研究报道。 　　本研究拟以葛根素、梓醇、冰片组成一个治疗脑缺血的中药复方，采用HP-β-CD包合技术同时解决药物的难溶、降解和升华等问题。重点考察了复方中的葛根素、冰片和梓醇两两包合时的相互影响，为该新药的开发奠定基础，同时为具有多组分、多性质的中药复方的包合物的制备提供参考。 　　1 材料 　　Agilent1200高效液相色谱仪（Agilent）；GC-2010气相色谱仪（岛津）；SHA-BA水温恒温振荡器（常州澳华仪器有限公司）；200PC热分析仪（德国Netzsch）；MSAL XD-3型X衍射仪（北京普析通用仪器有限责任公司）；Coolsafe 100-9 pro冷冻干燥机（丹麦LaboGene公司）；AB 135-S天平（梅特勒?托利多仪器有限公司）。 　　葛根素（纯度98%，四川玉鑫药业有限公司，批号090602）；冰片（和平药房购买，经鉴定符合《中国药典》要求）；梓醇（纯度98%，石家庄流波白鸟生物科技有限公司，批号110808-200508）；HP-β-CD（湖北海泊元化工有限公司，批；其他试剂均为分析纯。 　　2 方法与结果 　　2.1 含量测定 　　2.1.1 葛根素含量测定 采用RP-HPLC检测葛根素的含量。参考文献[14]，色谱条件如下：Eclipse C18色谱柱（4.6 mm×150 mm，5 μm）；流动相水-乙腈（89∶11）；流速1 mL?min-1；柱温25 ℃；检测波长250 nm，进样量10 μL。色谱图见图1。葛根素的保留时间为6.54 min，HP-β-CD在此无干扰，色谱条件可行。 　　精密称取葛根素10.38 mg，甲醇定容至50 mL，得贮备液。精密吸取0.05，0.1，0.25，0.5，1，2.5，5 mL贮备液，甲醇定容至10 mL，得质量浓度分别为1.0