雷滕舒药理毒理研究综述.pdfVIP

第五届全国雷公藤学术会议论文汇编，2008年9月，福建泰宁 基础 雷滕舒的药理毒理研究综述 李 萍1，陈慧新1，柯 樱1，苗 红1，左建平2，李 川2，任 进2 (1．上海医药(集团)有限公司中央研究院；2．中国科学院上海药物研究所，上海201203) 院药物研究所从先导化合物雷公藤内酯醇(雷公藤甲素)经过结构修饰优化后得到的新化合物，转让至上海 医药(集团)有限公司，拟共同开发为治疗类风湿性关节炎国家一类化学药品。该化合物已申请中国专利和 PCT，并获得授权。目前已完成非I临床研究，于2008年7月份向国家药品监督管理局提出了注册申报，申请 进行临床研究。 以类风湿性关节炎作为适应症申报，进行了大量的药理毒理研究。结果显示，LLDT一8在体外能够抑制 炎症细胞的增殖和细胞因子的产生，在体内具有免疫抑制和抗炎作用，对关节炎疾病动物模型具有防治作 用。同时也对其药代和安全性做了充分的研究。以下是主要研究结果。 1体外免疫抑制活性作用研究 导的小鼠脾脏T淋巴细胞的多个细胞因子的生成有抑制作用，细胞因子包括白介素一2(IL一2)、白介素一4(IL一 提示LLDT-8具有抗炎免疫抑制作用。 L1 nM 内酯醇的CC5n为2．1±0．3J。 2体内免疫抑制活性作用及药效学研究 在多个体内免疫或炎症性模型上进行了评价，结果证实了其抗炎免疫抑制作用，并在关节炎疾病动物模 型上进一步验证了它的有效性。 1．1 体内常规免疫抑制及抗炎作用 组小鼠的平均致敏侧耳片肿胀重量为40．31mg相比明显降低，统计差异显著，并呈剂量依赖关系。 在绵羊红细胞(SRBC)诱导的正常小鼠脾淋巴细胞中特异性抗体产生细胞生成试验中，以体外B细胞 分泌的抗体裂解红细胞所释放的血红蛋白量(OD值)来反映机体体液免疫功能。小鼠在免疫前2天开始H 明显差异(PO．05)，表示口服给药LLDT一8能抑制小鼠特异性抗体产生细胞的生成。相同的试验模型中， 给药组小鼠血清中抗体IgM和lgG水平明显降低(PO．01)。 ·63· 第五届全国雷公藤学术会议论文汇编。2008年9月，福建泰宁 基础 在角叉菜胶诱发的大鼠足跖急性炎性肿胀模型中，大鼠分别于致炎前1天及致炎前1小时均口服给药 1次。LLDT一8各剂量组(1、0．5、0．25 型对照组相比，明显降低，具有统计学意义(P0．05)，且呈剂量依赖性。 在棉球异物植入引起的大鼠慢性炎症性肉芽组织增生模型中，实验大鼠分别于棉球植入手术当天开始 型对照组相比，有明显的抑制作用(P0．01，P0．05)，并呈剂量依赖性。 综上，在免疫反应性实验动物模型研究中，证实了LLDT一8能够抑制细胞免疫和体液免疫反应；同时在 急性和慢性炎症性动物模型中，均显示了其抗炎作用。体内实验结果进一步证实了LLDT一8的抗炎免疫抑 制作用。 1．2对关节炎疾病动物模型的防治作用 在佐剂诱导的大鼠关节炎疾病动物模型和牛II型胶原诱导的小鼠关节炎疾病动物模型中，LLDT一8对 实验性关节炎具有优异的防治和治疗效果，能降低发病指数，对原发性和继发性免疫性关节炎病变有良好的 保护和治疗作用。(结果见表1和表2) 表1 LLDT-8口服给药对大鼠佐剂性关节炎疗效作用的总结 0．001； 一表示与模型组相比．无统计性差异。 ·64· 第五届全国雷公藤学术会议论文汇编，2008年9月，福建泰宁 基础 0．001； 一表示与模型组相比。无统计性差异。 (1)大鼠佐剂性关节炎模型 采用大鼠佐剂性关节炎模型，LLDT一8每天一次或3天一次、防治或治疗性给药。在防治性给药模型 中，于造模当天开始灌胃给药，连续给药4周，剂量为0．01 分五级标准评分(临床发病指数)来评价关节炎病变及炎症严重程度；大鼠原发足(左后足，注射佐剂侧)肿胀 反映关节炎性病变，致敏对侧(右后足)则为继发性自身免疫性肿胀。 在防治性给药的雄性大鼠佐剂性关节炎模型中，每天一次给药，和模型组相比