肺癌耐药机制研究的新进展.pdfVIP

--魂一 交流论文 _篡鼍：：： 通过随机对照研究发现，消化道肿瘤手术后病人，给予免疫型肠内营养治疗，血清IL一6、TNF—Q浓 度及血CRP水平明显低于常规肠内营养组。免疫营养制剂对于癌性恶病质的疗效，还有待于大型临床 试验证实。 三、结语 目前还没有一种有效的治疗方法可以逆转恶病质的进展，对于大多数病人来说，改善生活质量， 延长生存期仍是主要目的。但随着对OC病人代谢控制的分子基础研究的深入。在肿瘤持续存在的基 础上，阻断OC的进展是有可能实现的。 肺癌耐药机制研究的新进展 吕汪霞苏丹综述马胜林审校 浙江省肿瘤医院肿瘤研究所 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，75％的患者就诊时已是晚期，失去了手术机会，因此化疗成为 肺癌重要的治疗手段，它能明显延长肺癌患者总的生存率，减轻症状，提高生活质量。然而肿瘤细胞 对药物的耐受性却导致了肺癌化疗的失败。过去大量的研究发现：肺癌耐药的产生与多药耐药基因 们产物表达的增加，以及拓扑异构酶(TopoII)表达下降和谷胱甘肽(GSH)及谷胱甘肽s转移酶 (GsT)系统表达增加等机制有关。近年来的研究表明：细胞信号传导中相关因子的表达异常，肿瘤细 胞DNA修复的异常及凋亡相关基因的表达异常与肺癌耐药的产生也存在密切联系。本文主要就这三方 面作一综述。 一、信号传导中有关因子介导的耐药 细胞表面受体直接或间接激活细胞内的效应酶，这些效应酶作为信号传递分子起连锁反应，扩增 和传导信号，并最终导致转录因子的活化及所调控的特定基因的表达，这一过程称为细胞信号传导 (signaltransduction)。它沟通了细胞与细胞及细胞与外界环境之间的联系，保证了细胞乃至整个生 物个体各种活动的正常运转。目前细胞信号传导系统中有关因子的高表达与肿瘤耐药的关系已成为研 究热点。 1．蛋白激酶C(PKC)与耐药 蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)属于丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶家族，它调控生长因子反应及细 胞的增殖和凋亡，参与肿瘤的发生，发展和对抗肿瘤药物的反应，这使得它成为较引人注目的肿瘤治 疗的靶点。到目前为止，在哺乳动物组织内已确定10种PKC亚类，分为A、B、C三组，A组包括值、 BI、BII和7亚类，B组包括8、￡、-q(L)和0亚类，C组由‘和入亚类组成。许多实验研究了 PKC的不同亚类与肺癌耐药之间的关系。 Sonnemann J等使用第二代反义核苷酸降低PKC0的mRNA和蛋白水平，并联合使用长春新碱或 泰素，结果发现：PKC0水平的下调一方面明显增强了凋亡因子caspases一3的活力，促进了细胞的凋 亡；另一方面扩大了长春新碱诱导的线粒体膜蛋白的消耗，增强了A549细胞对细胞毒药物的敏感 ■165■ ：一，，，缪蔓 一一一；磊7，第九届全国肿瘤药理和化疗学术会议论文集 -彩一一 性。因此，他们认为PKC0可能是一个值得考虑的治疗靶点。ClarkAS等则发现在NSCLC中PKC亚型 较正常细胞表现为增强的磷酸化和异常的表达。他们使用PKC8抑制剂和转染失去激酶活性的突变的 PKC 8证实了PKC L等的实 6的抗药性，且两种方法都有效增强了化疗药物诱导的细胞凋亡。在Ding 验中，他们用Western印迹法提示PKC8与NSCLC的耐药相关，又用Northern印迹法揭示了在化疗敏 感的SCLC中无PKC s的表达。而在PKC￡表达的细胞中，线粒体依赖的caspases活力受到抑制，因此 细胞的凋亡能力下降。当使用反义核酸技术下调PKC8的水平后，肿瘤细胞对依托泊甙的敏感性增 强。因此他们指出PKC￡在调控肺癌细胞存活中具有重要作用。 目前，进入临床试验的PKC分子靶向药物有ISIS3521(Affinitak)，它是PKCmRNA的反义磷酸化寡 42％，中位生存时间19个月，1年生存率为75％，提示三药联合的疗效 优于传统的卡铂／紫杉醇方案。且这