Wnt%2fβ-catenin信号通路相关因子与结直肠癌发生及转移的关系.pdfVIP

Wnt／p．catenin信号通路相关因子与结直肠癌发生及转移的关系 王国强综述万德森审校 中山大学肿瘤防治中心腹科，广东广州，510060 结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，我国发病率持续上升，研究证明结直肠癌发生发展是一个 多阶段、多基因的过程，但其机理仍未完全明了。随着分子生物学技术的发展，越来越多的研究表 明，、Ⅳht信号通路的激活与结直肠癌的发生、发展起重要作用。Wnt信号通路分为“经典Wnt信号 通路”及“非经典Wnt信号通路”，其中经典Wnt信号通路足研究最深入的一支，经典Wnt信号转导 作一综述。 1．Wnt／11．catenin信号途径组成 Wnt／13．catenin信号有细胞膜、细胞质、细胞核信号3部分组成，包括：细胞外冈子Wnt蛋白；胞 膜上的卷曲蛋白(frizzled，Frz)受体及低密度脂蛋白受体相关蛋白(10wdensity receptor lipoprotein related proteinl 解复合体，它包括大肠腺瘤息肉蛋白(adenomatouspolyposiscoli，APC)、轴蛋I刍(Axin)、糠原合成酶 激酶(glycogen cell enhance 因子Tcf-4／Lef(T transcriptionfactor／Lymphoidfactor)。wnvl3．catenin信号通路中核心因 子是B．catenin，在胚胎发育时期，wnt蛋白与细胞膜上相应受体相互作用后，Dsh被磷酸化激活，并 家族转录活化因子作用，激活靶基因的转录，这些靶基因包括细胞增殖、调亡、粘附、血管生成等 泛素一蛋白酶体系统降解，因此正常结肠上皮细胞质中几乎没有游离的D．catenin，而主要限于细胞膜 上与E一钙粘附蛋白(E．cadherin)结合，介导细胞间的粘附【l】。 2．Wnt／p．catenin信号通路相关因子与结直肠癌的发生及发展 Wnt／13．catenin{-言号途径在进化过程中高度保守，该途径任何成分的变化，均会导致信号转导l￡}勺 异常，引起细胞恶变，最终导致恶性肿瘤的发生。研究表明90％以上人类结直肠癌存在wnul3．catenin 减少，而胞质和胞核p．catenin异常表达在66．79％结直肠癌组织中足增高的。从腺瘤到腺癌的过程中， 伴随着p．catenin膜表达的缺失和胞质、胞核表达的增加。其发生机制主要包括肛catenin及上游调控异 常，主要引起13--catenin胞内积聚；13-catenin下游及靶基因异常。 2．113-catenin上游调控异常 2．1．1 Wnt基因及受体异常 Wnts家族属于分泌型糖蛋白，目前在哺乳动物中发现了19种Writ蛋白【3】，Wnt蛋白异常激活 可产生致癌作用，大量研究揭示Wnt的异常激活与多种肿瘤的发生有关，如结肠直肠癌、头颈部恶 性肿瘤、恶性黑色素瘤、白血病及胸部肿瘤等【4】。目前认为Wnt．2和wnt．5a可能与结直肠癌发生、 了Wnt经典通路，目前认为与结直肠癌的关系最密切的是DKKl【6】。Wnt及其拮抗剂与结直肠癌的 关系有待进一步深入研究。 2．I．2pcatenin降解复合体异常 的抑癌基因，包括21个外显子，编码一个2843个氨基酸组成的蛋白，包含3个15氨基酸重复序列和 7个20氨基酸重复序列，这两个区域均能结合13．catenin。它是种系和体细胞突变最主要的靶基因。其 种系突变可导致家族性腺瘤样息肉病(FAP)的产生，具有遗传性。APC的突变与结直肠癌的早期 发生有关，存在于85％以上的散发性结直肠癌中【7】。在结直肠癌中多数APC突变是无义突变或移码 突变，大部分突变在突变聚集区域，常集中发生在N端的两个位点，使APC蛋白缩短，形成截短蛋 致p．catenin胞质内积聚。另外APc可以在细胞核与浆之间往复移动，在细胞核内与pcatenin结合并将 架，由840个氨基酸组成，它中心有p．catenin结合结构域和GSK-3I}结合结构域，氨基端含有G蛋白 信号结构域调节子，羧基端有与Dsh蛋白相互作用的序列。Axin通过RGS结构域与APC上的 含有功能完整的野生型APC基因、但DNA错配修复缺陷的结肠癌细胞中有Axin基因的突变，导致 的突变。这些突变导致Dsh或者GSK结合位点的消失，导致B．catenin的积聚