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硒蛋白S的研究进展 张功臣 曾金红刘红梅黄开勋 (华中科技大学化学系，武汉，430074) 摘要：硒蛋白s是一种新发现的II型膜硒蛋白，在肝脏、骨骼肌、脂肪组织、下丘脑、睾丸、心脏 和肾脏中都有表达．硒蛋白s能与血清淀粉样蛋白A相互结合，是血清淀粉样蛋白A的一种肝细胞表面 受体．SelS是一种葡萄糖调节蛋白，基因过表达能加剧肝中胰岛素抵抗；硒蛋白s与Derlin一1组成逆 向转移机理中的内质网膜通道，对保护细胞免受内质网应激起着十分重要的作用． 关键词：硒蛋白s；内质网应激；血清淀粉样蛋白A；胰岛素抵抗；VIMP 硒是哺乳动物和人体所必需的一种微量元素，主要以硒代半胱氨酸的形式存在于蛋白质之中。目前 通过同位素标记和生物信息学的手段己从哺乳动物体内和人类基因组中发现了26种硒蛋白【1’2J，包括谷 胱甘肽过氧化物酶、脱碘酶、硫氧还蛋白还原酶、硒代磷酸合成酶等，在这些硒蛋白中，已经确定其生 物学功能的并不多，因此新硒蛋白的发现，尤其是硒蛋白功能的确定成为硒蛋白研究领域的重要内容。 硒蛋白S是26种硒蛋白中新发现的一种Ⅱ型膜硒蛋白，其生物学功能可能与泛素介导的蛋白质降解有 着密切的联系，从而为硒蛋白家族增添了一个新的成员。 1．硒蛋白S的发现 。 ‘ ， 究Ⅱ型糖尿病和代谢综合征的动物模型)，禁食后糖尿病P．obesus肝中一个基因的表达得到了显著增强， Tanis mRNA序列，序列分析发现它含 末端快速扩增技术(RACE)，Walder等人获得了完整的P．obesus 有硒蛋白所特有的编码硒代半胱氨酸的密码子UGA和硒代半胱氨酸插入序列元件，从而确定其是一种新 的硒蛋白——牺蛋白S(SelS)IjJ。 2．基因结构、染色体位置、mR3,IA和蛋白质性质及组织分布 (1)基因结构和染色体位置 内含子组成。转录的起始点位于起始密码蛋氨酸上游约22-nt处，外显子6包含一个编码COOH．末端(由 25个氨基酸残基组成)的基因和一个编码3’端非翻译区(由585个碱基组成)的基因；编码硒代半胱氨 酸(SeCys)的uGA密码子和硒代半胱氨酸插入元件(sECIS)位于外显子6上【3】。 (2)mRNA和蛋白质性质 人类SelS SCⅡJYVⅥ尹)位于内质网膜上；可能含有8个丝氨酸磷酸化位点、1个苏氨酸磷酸化位点、3个糖基化 位点和4个蛋白激酶C磷酸化位点；同时还有一个双亮氨酸结构域和一个螺旋卷曲区域。 (3)组织分布 SelS在生物体内有着广泛的组织分布，在肝脏、骨骼肌、脂肪组织、下丘脑、睾丸、心脏和肾脏中 都有其特征表达；亚细胞定位表明，SelS是一种Ⅱ型膜蛋白，主要分布在细胞的内质网膜上，其蛋白含 量可能与微粒体数目有关[41。 3．硒蛋白S的生物学功能 ＼ (1)SelS基因过表达能加剧肝中胰岛素抵抗 利用重组腺病毒将SelS基因在H411E肝细胞中过表达后发现，与对照组相比，无胰岛素存在的情 况下糖原合成可被SelS基因过表达抑制12％，有胰岛素存在的情况下，糖原合成反被SelS基因过表达 抑制21％，而且抑制程度似乎与胰岛素浓度无明显的剂量关系t4]；当SelS基因过表达时糖原浓度仅是正 限速酶，它的表达受胰岛素下调，受胰高血糖素和cAMP上调，SelS基因过表达可明显减弱胰岛素对 PEPCK基因表达的抑制作用【4】。上述实验结果均提示SelS基因过表达能加剧肝中胰岛素抵抗。进一步 研究发现SelS基因过表达并不影响胰岛素受体水平、胰岛素受体底物．1水平及胰岛素诱导的酪氨酸磷 酸化。 (2)SelS与Derlin一1组成逆向转移机理中的内质网膜通道，保护细胞免受内质网应激。 内质网(endoplasmic 乱时出现未折叠或错误折叠蛋白在腔内聚集以及Ca2+平衡紊乱的状态，称为内质网应激。细胞识别未折 叠或错误折叠蛋白后以逆向转移的方式将其转移到细胞质中进行降解，从而减轻或消除内质网应激，这 一过程称之为内质网相