干扰素抗肿瘤作用研究.docVIP

干扰素抗肿瘤作用的研究 　　作者：阚奇伟1,刘伦旭　　作者单位：1.海南医学院科研基金资助学报项目,2.四川省眉山市人民医院胸心血管外科 　　【关键词】干扰素;理化性质;抗肿瘤机制 　　干扰素(Interferon，IFN)是一种细胞因子，有抗病毒、调节免疫以及抗肿瘤作用。干扰素主要通过抑制肿瘤细胞增生、促进肿瘤细胞凋亡、抑制癌基因表达、调节免疫、抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤转移、与其他抗癌药物起协同作用、诱导肿瘤细胞分化等机制抗肿瘤。本文全面叙述了干扰素的抗肿瘤作用。 　　1 IFN的分类 　　IFN是Issac和Linderman 1957年在研究病毒间干扰现象时发现的，它是一种由病毒感染诱导产生的、具有抗病毒作用的细胞因子，能够抑制病毒复制,是一类高活性的糖蛋白。进一步研究发现，INF具有多种生物活性，且其他因素如病毒、细菌和某些化学合成物质等也能够刺激网状内皮系统、巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞产生IFN。 　　过去的克隆和特性研究表明，IFN有IFNⅠ、 IFNⅡ两种类型，现在又新增了IFNⅢ型。IFNⅠ型家族主要包括IFNΑ、IFNΒ，同时包括亚家族成员IFNΚ、IFNΕ、IFNΩ等。IFNⅡ型家族只有IFNΓ，是1973年由Youngert和Salvin从淋巴细胞培养上清液中发现的。IFNΑ由人白细胞产生，称人白细胞干扰素;IFNΒ是由人成纤维母细胞产生，又称人成纤维母细胞干扰素;IFNΓ由人T淋巴细胞产生，又称人淋巴细胞干扰素。近年新的研究发现IFNΛ1、IFNΛ2、IFNΛ3，或IL28A、IL28B、IL29也具有IFN活性[1]，而且他们所结合的受体与Ⅰ型IFN 受体不同，因此2003年澳大利亚Carins召开的国际干扰素和细胞因子年会上，命名委员会主席Erik Lundgren建议将IL28A、IL28B、IL29或IFNΛ1、IFNΛ2、IFNΛ3命名为Ⅲ型干扰素。 　　2 IFN的理化性质 　　IFN的分子量比病毒小，为20～100kD，不能通过普通透析膜，但可以通过滤器，一般在56℃、30min不被灭活，-20℃可长期保存。Ⅰ型IFN具有耐酸性,在pH为2.0～10.0 条件下很稳定。Ⅱ型IFN不耐酸 ,也不耐热 ,在 pH 2 时不稳定,在 56℃、30min 会被破坏。IFN一般由130～170 个氨基酸组成 ,含 17 种以上的氨基酸,不含核酸 ,所以不被DNA 酶或 RNA 酶破坏 ,但易被胰蛋白酶、乙醚、氯仿、酮基等破坏。 　　3 IFN作用的受体及通路 　　IFN与细胞表面的受体特意性结合并激活受体，IFNΑ、IFNΒ与Ⅰ型受体结合，IFNΓ与Ⅱ型受体结合。两种类型的受体均由ifnar1、ifnar2两种亚单位组成，但ifnar1、ifnar2不能单独与IFN以高亲和力结合。功能性的IFNⅠ受体包含ifnar1和ifnar2c;组成高亲和力的Α/Β受体需要ifnar1和ifnar2二种亚单位，但配体与受体结合后，仅ifnar2c能介导信号。此外，要形成结构完整和活性IFNΑ/Β结合部位不仅需要ifnar1、ifnar2参与，而且需要细胞内Janus激酶与胞浆结构域的联系。 　　IFN介导的信号转导和转录激活的主要方式是JAKSTAT通路。JAK(Janus Kinase)是Janus家族的蛋白酪氨酸激酶，包括Jak1、Jak2、Jak3、Tyk2;STAT(signal transducer and activator of transcription)即细胞转导与转录激活因子,包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。其中Jak1、Jak2、Tyk2 与 STAT1、STAT2直接参与了干扰素介导的 JAKSTAT信号转导通路。 　　研究表明[2]，IFN与细胞表面的受体结合后激活酪氨酸蛋白激酶，酪氨酸蛋白激酶活化后可使信号传导及转录激活因子STAT磷酸化，使其发生聚合，形成同源异源二聚体，成为活化的转录激活因子形式，即IFN刺激反应因子3 (ISGF3)。该因子进入细胞核内与干扰素刺激基因(IFNstimulated gene，ISGs)上的启动子序列结合，使ISGs大量表达。 　　IFN诱导的细胞内信号传导途径是：IFN与细胞膜上特定的跨膜受体蛋白结合。激活酪氨酸蛋白激酶(JAK1,JAK2和Tyk2)，继而使信号传导及转录激活因子STAT磷酸化，使其形成两种不同的转录激活因子：干扰素刺激基因因子3 ISGF