氨噻肟酸和AE活性酯合成方案.doc

氨噻肟酸和AE-活性酯的合成 氨噻肟酸 氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成高效抗生素类药物第三代头孢菌素，是合成AE-活性酯的主要原料之一。 无水氨噻肟酸为白色或类白色的针状结晶，熔点在182～184℃，水溶性为0.6g/100 ml(20℃)；含水氨噻肟酸也为白色或类白色的结晶粉末，熔点为167～170℃，在多数有机溶剂中不溶，可溶于热水、强碱、强酸溶液中，高温分解并放出硫化氢气体。有刺激性，刺激眼睛和呼吸道和皮肤，应避免接触皮肤，避免接触眼睛。 名称 外观 含量/% 纯度/% 水分/% 熔点/℃ 灼烧残渣/% 指标 白色结晶或类白色粉末 99.00 99.00 0.30 180 0.3 目前国内相当一部分企业将氨噻肟酸转化合成AE-活性酯出售，目前使用氨噻肟酸的头孢类抗生素已经超过了10种，每年国内的产量超过400吨，使用氨噻肟酸的头孢类药物主要品种有头孢泊肪、头孢氨唾醚醋、头孢唾肪、头孢吡肪、头孢地秦、头孢哩南、头孢唆肪哇、唾二哇头孢菌素、头孢特伦、头孢克肪、头孢三嗓、氨唾磺哇头孢菌素、头孢唾林、哒臻头孢菌素头孢匹罗等。直接使用氨噻肟酸合成的产品有AE-活性酯、盐酸头孢吡肟一水合物Z-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐、头孢噻肟、头孢唑肟钠等。 氨噻肟酸最早是由Alfred Huwiler和Leander Tenud在1985年用4-氯乙酰乙酸乙酯经过肟化、环合、甲基化生成氨噻肟酸乙酯，然后皂化水解获得。 我国在上世纪80年代初期开始研制氨噻肟酸，最早开始生产氨噻肟酸的厂家是浙江黄岩永宁制药，当时氨噻肟酸的市场价格高达60余万/吨。此后，又有横店得邦、石家庄三通工贸公司等单位开发氨噻肟酸产品。当时的工艺相对比较繁琐，原料成本在20万/吨左右，但是市场的需求量只有3～5吨左右。随着市场的不断扩大，技术也在不断提高。原来工艺是每进行一步反应，都需要将产物蒸馏提纯，不但造成工艺路线时间长，而且反应收率降低，通过改用一种溶剂进行全部反应，逐渐使成本降低到15万左右，产品的价格也降低到30万/吨以内。 目前国内一般是将双乙烯酮水解成乙酰乙酸乙酯，再经过肟化、醚化、环合、水解等步骤制备氨噻肟酸系列产品，国外一般是由双乙烯酮直接与液溴或液氯反应，制备成4-溴丁酰衍生物或4-氯丁酰氯衍生物，再继续进行反应，最终制备出氨噻肟酸系列产品。国外工艺比国内现有工艺减少了使用乙醇酯化和最后水解的步骤，缩短了反应路线，降低了产品成本，提高了收率。 目前我国氨噻肟酸的产量已经接近2000吨，大多数使用乙酰乙酸乙酯为起始原料，山东金城医药工业公司建立双乙烯酮生产线，应是为AE活性酯的生产配套，使用双乙烯酮与液溴或液氯直接反应制备4-卤代的丁酸衍生物，进而生产氨噻肟酸系列产品，如氨噻肟酸、头孢克肟侧链酸、头孢他啶侧链酸，将使这些产品的成本有较大程度的降低，将使这些产品的市场发生巨大的变化。 氨噻肟酸常用的合成方法：1）乙酰乙酸乙酯单步法；2）乙酰乙酸甲酯法、3）4-氯乙酰乙酸乙酯法、4）双乙烯酮法。 1）乙酰乙酸乙酯单步法 目前国内主要采用乙酰乙酸乙酯单步法生产氨噻肟酸。以乙酰乙酸乙酯为原料，经过肟化、甲基化、卤化、环合和水解五步反应合成氨噻肟酸。该工艺较为成熟，属于单步法反应。 ①肟化反应 以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸乙酯气体为原料在5～8℃常压条件下搅拌反应，制得中间体2-羟肟乙酰乙酸乙酯，亚硝酸乙酯气体由亚硝酸钠和稀硫酸、乙醇制备，其反应方程式如下： 亚硝酸乙酯为气体形式，反应温度不可太高，否则损失严重，通常在室温下反应。亚硝化反应温度对反应速率影响较大，当反应温度太低时反应速度太慢且亚硝化反应不完全，未反应的乙酰乙酸乙酯原料经下步溴化、环合后有副产物产生。其反应方程式如下： ②甲基化反应 在制得的2-羟肟乙酰乙酸乙酯容器中加入硫酸二甲酯，搅拌下反应，然后用乙酸乙酯抽提，酯层水洗，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入氯仿结晶，正己烷重结晶，得2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯。其反应式如下： ③溴化反应 2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯用溴素进行溴化得到4-溴-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯, 反应中有大量的溴化氢气体生成，溴化氢的存在影响反应的顺利进行，采用抽气的方法除去溴化氢，以使溴化反应完全，反应后向反应液中通入空气除去剩余的溴化氢气体，以免影响下步环合反应。（亦可用硫酰氯进行氯化，成本较低，但下一步环化收率较低） ④环合反应 由上步粗品4-溴-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯与硫脲缩合生成取代异硫脲中间体，再经脱水、环合，用碳酸钠调节pH值，析出沉淀，抽滤、洗涤、干燥制得氨噻肟酸乙酯。其反应式如下： ⑤水解反应 2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸乙酯先用氢氧化钠进行皂化，再用醋酸中和得到氨噻肟酸。 氨噻肟酸合成工艺框图 乙酰乙酸乙酯