专业辨析神经生长因子.docVIP

专业辨析神经生长因子（NGF）的神话 一、NGF的基本情况介绍 1951年，Levi-Montalcini和Hamburger首先在培养的小鼠肉瘤细胞内发现NGF存在[1]。从发现第一个多肽生长因子NGF以来，又相继发现了脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、神经营养素-3(neurotrophic-3，NT-3)、神经营养素-4(neurotrophic-4，NT-4)、神经营养素-5(neurotrophic-5，NT-5)，由于它们起源于同一基因家族，故可称为NGF家族。此外，还有睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)，胶质细胞源性神经营养因子(glial-derived neurotrophic factor，GDNF)，但它们在分子结构和受体类型上与NGF家族不同[2]。 经典的NGF是从小鼠颌下腺中分离所得的分子量为140,000的糖蛋白，由α、β、γ三种肽链构成，肽链间以共价键结合。其中β亚单位是NGF的活性区。经过40多年的研究，NGF的蛋白结构已基本了解清楚，三维结构已从其晶体图像证实。它由两个相同的亚单位组成，亚单位由三个β转角连接的三对反平行β折叠组成。亚单位间通过“半胱氨酸结点”连接。目前发现的NGF均为糖蛋白，其构型至关重要的氨基酸在神经营养素家族中保守，不同于NGF的特性由可变区的氨基酸决定，可变区的变化不影响它们的基本结构，但对特异性受体的结合起决定作用。当与高亲和力受体结合时，保守结构，尤其是β3β4链对形成配体受体复合物起到支持作用，因为这种结合需在NGF二聚体的疏水面上进行[3]。 NGF的来源十分广泛，经典的NGF是从小鼠颌下腺中分离所得，Angeletti等从印度眼镜蛇中分离纯化了NGF，并测定了这种NGF的氨基酸组成及顺序，Server等比较了印度眼镜蛇蛇毒的NGF与小鼠颌下腺NGF的结构和功能，蛇毒是NGF的重要来源之一。在外周神经中，NGF主要分布在颌下腺、心脏、虹膜、皮肤、坐骨神经及输精管等有交感神经或感觉神经支配的组织。此外，NGF在肾上腺、睾丸、肝及骨骼肌等组织也有少量分布。这些组织中NGF mRNA的含量往往与交感神经在该组织的分布密度呈正相关，即交感神经分布密度越大，靶组织中NGF mRNA的含量越高。在中枢神经系统中，NGF主要分布于海马、大脑皮层、中隔、Broca斜角带、迈内特氏核、嗅球及纹状体中间神经元的胆碱能神经元。NGF mRNA则存在于上述神经元所支配的区域。其中海马齿状回的颗粒细胞层及CA1-CA3区的锥体细胞层以及大脑皮层中含量最高。在这些组织中，靶区NGF mRNA的含量往往与胆碱能神经在该组织中的分布密度呈正相关。最近，有报道从不同动物的不同组织、器官及人的体液，如唾液、血清、尿液等中分离纯化出NGF。这些研究表明NGF可以由不同来源的细胞分泌，而不仅仅由神经细胞分泌。 二、NGF的信号通路 NGF受体分两类，一类是高亲和力受体，另一类是低亲和力受体。 NGF的高亲和性受体是由原癌基因trk编码的一种酪氨酸蛋白激酶受体，称TrkA[4]。Trk受体的信号转导机制与其他酪氨酸蛋白激酶受体的相似，NGF激活TrkA受体，进而引起细胞内信号传递的一系列过程，这类分子一般分两步被激活，首先，NGF与其相应受体的细胞外部分结合后，先引起受体分子在细胞表面发生二聚体化，然后受体细胞内结构上酪氨激酶活性被激活，使受体自身结构中酪氨酸残基发生自身磷酸化[5]。 另一种NGF的受体蛋白是低亲和性NGF受体，简称P75，在结和动力学上，它能很快与配体结合，但NGF与它结合一般不出现可察觉的细胞学反应。P75是糖蛋白，主要在对NGF起反应的细胞上表达，与细胞凋亡和细胞迁移有关[6]。P75可以作为一种副因子调整Trk受体对NGF的反应。最近的研究指出P75能与NGF受体起明显功能性相互作用，能允许Trk受体对较低浓度的NGF起反应。由于体内NGF的量很有限，P75这种加强功能可起一定的重要作用。另外，有报道单独P75本身亦能起信号作用，但迄今为止，尚未有证据证明神经元能在无Trk受体存在下对NGF起反应。 三、NGF的功能 不同来源的NGF具有相似的生物学活性，但它们的物理化学特性及免疫学性质存在较大的差异，这部分是由于连接的糖链不同的原因。 NGF能支持神经元存活，促进其生长分化，维持其功能，但目前许多有关这方面的研究是通过细胞培养和动物模型进行的。NGF通过营养和趋向作用调节中枢和外周神经的生存和生长，不仅在神经发育期间对神经元的生长和凋亡起作用，而且还可促进成熟神经的功能维持、结构完整及损伤后再生。 NGF具有抗炎作用，可中断损伤进程，修复肠轴膜上皮屏障，纠正免