中国人群肝病谱构建与HBV相关肝病集成防治策略的建立及应用.pdfVIP

急性放射损伤后骨髓巨核细胞生成调控新措施研究 王军平，申明强，许杨，王菘，陈芳，陈默，王艾平，程天民，粟永萍q 创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室，第三军医大学全军复合伤研究所，400038，重庆 骨髓组织对射线非常敏感，机体在受到大剂量电离辐射后最重要的病理改变即是造血功能障碍，而 由造血功能障碍引起的出血和感染是急性核辐射损伤和放射复合伤最主要的死亡原因。除了电离辐射可 以直接损伤骨髓有核细胞外，其它因素还可以造成造血生成细胞的进一步减少，如在早期研究单纯放射 损伤、放烧复合伤时，我室的程天民教授曾观察到大鼠和犬的骨髓巨核细胞可以被中性粒细胞噬食的现 血血小板水平降低尤为显著，如何促进放射损伤后骨髓造血功能恢复尤其是有效提升巨核细胞和血小板 水平，是辐射损伤救治的一个关键环节。 人生长激素(GH)具有促进放射损伤后骨髓多系功能重建的作用，临床研究发现应用rhGH可以 使肿瘤放朋：疗患者的外周血血小板水平提前恢复。本单位前期研究发现，GH与一种人血小板生成素模 拟肽(TMP)在促进血小板生成方面具有协同效应。为此，我们通过基因重组技术，将两个串联的TMP 分子与人GH进行融合，在大肠杆菌中表达制备出一种TMP．GH重组融合蛋白。通过融合：一方面， GH可以在TMP的引导下靶向作用于骨髓组织，以提高GH促进骨髓造血功能重建的生物利用度，尤 其是促进血小板的形成与释放；另一方面，通过与GH融合可以增大TMP二联体的分子量，延长其在 体内的半衰期；此外，TMP二联体与GH在促进血小板生成方面还能发挥协同作用。动物实验表明， TMP2．GH重组融合蛋白能够同时促进急性重度辐射损伤小鼠骨髓粒系、红系和巨核细胞．血小板系的造 血功能重建，尤其是其促血小板恢复作用明星，不仅能够显著提高血小板的最低值水平，而且还能快速 促进血小板水平的恢复，缩短血小板处于低谷期的时间，最终显著提高放射损伤小鼠的存活率。单独使 用该重组融合蛋白即可达到急性辐射损伤早期救治的目的，较多种造血生长因子的联合应用方案更加切 实可行，也更容易被人们接受和进行推广应用。 中国人群肝病谱构建与HBV相关肝病集成防治策略的建立及应用 赵景民+，于君”，沈祖尧”，徐东平+，陈力元”，庄辉”+，周先志’，黄炜粲“，韩晋+，鲁凤民”+， 毛远丽+，貌盼勇4，李进+，周光德+，辛绍杰+ +中国人民解放军第三。二医院”香港中文大学”+北京大学 我国肝病人群数量巨大，病种繁多，危害严重，但长期以来无完整的肝脏疾病谱，制约了疑难复杂 年约35万死于HBV相关终末期肝病(肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌)，降低HBV相关终末期肝病的发 生率和病死率，迫切需要实现对疾病进展的全程监测和有效干预阻断，破解相关重大科学问题。本项目 历时20年，在34项国家、军队等课题支持下，取得了一系列成果。 1本课题受国家“863”计划(2007AA022152)、国家自然科学基金课题资助 14 1．构建了我国人群肝病谱，含103种肝病，其中首报病种8种．明确了各种肝病的临床病理特点， 创建了“一筛三结合”疑难复杂肝病诊断模式，使疑难复杂肝病确诊率达到98．8％。 2．发现了17个HBV相关肝细胞癌早期风险预测分子标志并研发了监测试剂，系统创建了适用于 HBV感染不同阶段的动态风险预测模型和技术，使HBV相关肝细胞癌风险预测较以往提前了10年以 上。 3．研究证实核苷(酸)类药物／干扰素联合抗病毒治疗优于单药治疗，为抗船V治疗由单药向优 化联合治疗策略根本转变提供了科学依据；首次发现抗病毒治疗能有效阻断HBV感染进展为肝硬化、 肝细胞癌(较安慰剂组下降50．0％、47．3％)；率先研制了难治性黄疸治疗新药赤丹退黄颗粒，及国产化 强效低耐药抗HBV药物恩替卡韦分散片。 定量和N．糖组分子指纹图谱肝纤维化无创诊断等系列新技术，率先研发了系列HBV诊断试剂盒，显著 推动了我国HBV相关肝病诊治技术能力提升及诊断试剂国产化进程。 5．发现了雄激素受体．CCRK等6条肝细胞癌发生相关分子信号通路，及Sinllill1等6个治疗新靶 途径。 6．集成创建了针对HBV相关肝病疾病进展各关键节点的全程“干预前移”策略，实现了从慢性HBV 感染初期向肝硬化、肝细胞癌进展全程的动态监测和有效阻断，显著降低了HBV相关终末期肝病的发 生率和病死率。 累计发表相关论文400篇，总影响因子1049分，被纳入14部