粘附分子在类风湿关节炎中的作用.docVIP

粘附分子在类风湿关节炎中的作用张　文 1998年 第 3 期 　　类风湿关节炎(RA)是以慢性滑膜炎为特征，最终导致软骨吸收、骨破坏和骨纤维化的自身免疫性疾病。RA滑膜的特征性改变为：滑膜A型细胞增殖，T淋巴细胞、B淋巴细胞及巨噬细胞浸润，多形核细胞聚集以及滑膜成纤维细胞增殖和纤维沉积。其中T细胞激活是炎症的核心。上述炎症过程中粘附分子起着重要的作用：首先，粘附分子可介导循环中的WBC粘附于滑膜高内皮小静脉，并向血管外游出，聚集于滑膜；其次，可促进细胞间的接触，并在抗原呈递和细胞激活过程中提供辅助刺激因子；第三，使WBC粘附于细胞外基质成分并停滞在炎症局部〔1〕。炎症细胞一旦进入滑膜即产生一系列细胞因子，如TNF-α、IL-2、CM-CSF、IL-6等，造成滑膜炎性病变而破坏关节，上述细胞因子反过来又可通过上调内皮细胞表面粘附分子表达而招致更多的WBC浸润〔2〕。本文总结了各类粘附分子在RA发病机制中的作用。 1　免疫球蛋白基因超家族 　　包括ICAM-1(intercellular adhesion molecule)、ICAM-2、ICAM-3、VCAM-1(vascular cellular adhesion molecule)及PECAM-1等。 　　ICAM-1和ICAM-2是内皮细胞上LFA-1-1)的主要受体，广泛表达于多种细胞上，在RA患者滑膜中两者表达均上调，IL-1、TNF-α及IFN-γ可促进其在内皮细胞和成纤维细胞上的表达，ICAM-1和ICAM-2在WBC与内皮粘附并向血管外移动的过程中起着关键的作用〔3〕。Tak等比较了11例早期RA(1年)、14例病程长的RA(5年)和15例骨关节炎患者的滑膜组织粘附分子的表达，结果在RA患者，滑膜组织细胞浸润明显增多，且E-选择素、ICAM-1，VCAM-1，PECAM-1，VLA-4(very late antigen)和Mac-1的表达亦明显增加，而不同阶段的RA患者之间则无显著差异。在早期RA患者，滑膜粘附分子表达的上调提示病情活动〔4〕。 　　ICAM-3构成性地表达于外周血WBC上，是LFA-1的第三个受体，它与ICAM-1和ICAM-2有相当一部分相同的序列，但与以上两者不同的是，ICAM-3不表达于正常或炎症的血管内皮，而在RA滑膜淋巴细胞和巨噬细胞表面表达上调，这提示ICAM-3可能在细胞与细胞相互作用中起着一定作用，如抗原呈递和WBC聚集等。 　　在RA患者，A型滑膜细胞表达高水平的ICAM-1，而B型滑膜细胞除表达中等量的ICAM-1外，还突出地表达VCAM-1。VCAM-1在WBC与内皮粘附过程中同样起着重要作用。Ann等〔5〕研究发现，T细胞与滑膜内皮的结合和T细胞与滑膜衬里细胞的结合不同，前者主 要由LFA-1/ICAM-1参与，而后者则由VLA-4/VCAM-1和VLA-4/CS-1旁路参与。 　　PECAM-1(CD31)是免疫球蛋白超家族的另一成员，表达在内皮细胞、血小板和白细胞上，与WBC粘附于内皮细胞和血小板粘附于单核细胞有关〔6〕。某些CD+4和CD+8T细胞的亚型也表达CD31。CD31的配体可增强整合素介导的CD+31T细胞粘附于其他细胞，在RA的滑膜衬里细胞和巨噬细胞，CD31的表达明显高于骨关节炎患者。CD31在RA病理机制中的作用尚不清楚。 2　选择素家族 　　包括E-选择素、L-选择素和P-选择素，这些分子参与向炎症组织如滑膜招募WBC。选择素分子是高度糖基化的，每个选择素分子包括一个植物血凝素样功能区，一个上皮生长因子样功能区，多个补体调节片断。选择素通过钙依赖识别细胞表面碳水化合物成分而与它们的配体相结合。 　　L-选择素(CD62L)表达在WBC上，参与WBC附着于高内皮小静脉的初始阶段。L-选择素与其配体，如CD34等之间的相互作用可引起WBC滚动，L-选择素散发，并上调与其他WBC配体，如LFA-1(lymphocyte function associated antigen)和VLA-4的结合。后两者分别与内皮上的ICAM-1和VCAM-1有很强相互作用，导致WBC滚动停止并跨内膜转移。Mazure等〔7〕通过对RA患者和正常对照各17例的单核细胞进行培养并分析其表面粘附分子的表达后发现，CD11b、CD18和L-选择素在RA患者表达明显上调，使得单核细胞更易与内皮细胞粘附。 　　E-选择素(CD62E)也称内皮白细胞粘附分子-1(ELAM-1)，可表达于细胞因子活化的内皮细胞上，通过与髓样细胞的碳水化合物部分结合而起作用，IL-1、TNF-α和IFN-γ促使其表达快速上调。同L-选择素类似，E-选择素也是与配体结合后从内皮细胞上通过蛋白水解方式释放，上两者在WBC与内皮细胞结