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肝脏免疫学研究进展及其临床启示 复旦大学附属华山医院 翁心华 张文宏 肝脏是一个独特的器官，使人体最大的代谢和解毒器官，但同时也作为一个免疫器官的观点却被认识欠清。作为人体内最大的实体脏器，其拥有双重血供系统。它通过门脉系统从肠道获得80％的血供，其中富含细菌产物、环境毒素和食物抗原。余下20％的血供来自肝动脉系统。富含抗原的血液进入肝脏,通过肝窦网络,被一系列抗原提呈细胞和淋巴细胞所获取,随之展开一系列极其复杂的免疫应答过程。自然杀伤细胞，自然杀伤T细胞，树突状细胞,T淋巴细胞,调节性T细胞，B 淋巴细胞，枯否细胞，星型细胞等等，构成纷繁复杂的天然和获得性免疫应答景象。肝脏的免疫应答之所以复杂，还在于肝窦状隙是个特殊的结构，是无基底膜的空隙结构，所有的免疫细胞可以直接或间接与肝脏细胞进行接触，从而与嗜肝病原体进行多样化的相互作用，包括免疫清除和免疫耐受的发生。越来越多的的证据提示，肝脏是人体免疫反应的重要部分，从而被认为是一个免疫器官。 近年来无论是肝脏获得性免疫还是天然免疫，均获得大量进展，对我们深刻理解肝脏疾病的发病机制和探讨新的治疗方案有着极大的临床启示。 天然免疫是十分重要的感染防御第一线，它包括物理屏障（比如皮肤和粘膜），化学屏障，体液因子（补体和干扰素[IFNs]），吞噬细胞（中性粒细胞和巨噬细胞），淋巴细胞（自然杀伤细胞[NK]和自然杀伤T细胞[NKT]）。但是，最新的证据提示，天然免疫也能通过模式识别受体（pattern-recognition receptors，PRRs）特异性地识别由入侵病原体表达的并被称作病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）的特殊结构，从而特异性地探测到感染。 肝细胞通过合成血浆中的补体和分泌型PRRs，在全身天然免疫的控制中扮演重要角色。这些蛋白编码基因的表达由肝脏特异性转录因子控制，比如肝细胞核因子，核因子-1，和CCAAT-增强子结合蛋白，这些因子决定了肝脏蛋白表达的特异性。 肝脏（主要是肝细胞）是血浆中补体成分生物合成的主要场所，包括：经典途径中的C1r/s,C2,C4,Cbp；旁路途径中的C3和B因子；凝集素途径的甘露聚糖结合凝集素；甘露聚糖结合凝集素相关血清蛋白酶1-3和甘露聚糖结合凝集素相关血清蛋白19；补体系统的终极成分C5,C6,C8和C9。 肝脏不仅是分泌型PRRs的主要来源，也表达膜结合型PRRs，比如Toll样受体(Toll like receptors, TLRs)。TLRs是能够识别由微生物表达而非真核细胞表达的的PAMPs的一个蛋白家族。至今为止已发现了13种不同的TLRs。它们均可识别特定的PAMPS，并激活特殊的信号通路和抗微生物反应。肝脏细胞可表达多种TLRs，参与了肝脏的损伤与修复，并涉及许多肝脏疾病的发病机制。然而，TLRs在肝脏细胞对抗微生物入侵方面的作用并不清楚。TLR4蛋白在各种肝脏细胞上都能检测到，并很有可能参与了内毒素的摄取和清除、促炎和抗炎细胞因子的产生、以及反应性氧化应激的启动。此外，肝细胞为其他所有TLRs表达信使RNAs，它们在肝细胞中的功能仍有待探索。已有研究显示一些TLRs的活化可抑制乙型肝炎病毒（HBV）和HCV感染，这为治疗肝炎病毒感染提供了新的策略。 肝脏是通过由肝窦内皮细胞和Kupffer细胞组成的肝网状内皮系统清除循环系统中的大分子和微生物的主要阵地。Kupffer细胞占了人体内定居于组织的巨噬细胞总数的80－90％。肝窦内皮细胞主要通过5种胞吞受体的内吞功能，负责清除循环中的可溶性大分子和胶状废物（小于100nm），而Kupffer细胞通过各种受体发挥吞噬作用，负责清除不可溶性废物。 肝脏淋巴细胞富含NK,NKT和TCRγδT细胞。NK细胞代表了与B细胞和T细胞不同的第三类淋巴细胞，不表达呈克隆性分布的抗原受体。人类肝脏淋巴细胞含大约30－50％的NK细胞。 在过去几年中，许多研究显示，肝脏NK细胞在对抗肿瘤、病毒、胞内菌和寄生虫的天然免疫反应中扮演着重要角色。临床研究也显示，NK细胞对原发性肝脏肿瘤和肝脏转移瘤的天然防御中发挥作用。NKT细胞是同时表达αβTCR（T细胞标记）和NK细胞（C57BL/6小鼠的NK1.1）表面受体特征的淋巴细胞亚群。有人提出，NKT细胞在联系肝脏天然免疫与获得性免疫、抗病毒、抗细菌和抗肿瘤防御中扮演重要角色。 TCRγδT细胞代表了淋巴器官和外周血中的少数T细胞，肝脏淋巴细胞也富含γδT细胞。肝脏是体内γδT细胞最丰富的来源之一。。在病毒性肝炎感染者的肝脏中，也发现γδT细胞的水平上升。但是，γδT细胞在肝脏中的作用并没有得到很多关注。新的证据提示，γδT细胞可能在对抗病毒和细菌感染以及对抗肿瘤形成的天然防