基于多靶标调控策略的中医药防治脑缺血炎性损伤机制的研究.pdfVIP

2009年药物分析会议论文汇总 基于多靶标调控策略的中医药防治脑缺血炎性损伤机制研究 王斌1，李敏2，侯建平1，张恩户1 (陕两中医学院中药学院药理教研室，成阳712046； 北京中医药大学中药学院临床中药教研室，北京100121) 概述 药物的作用多数是通过与靶点结合产生的。2003年，人类基因组计划完成，获得了海量的序 列信息，在此基础上如果我们现在仍然关注单个分子或者蛋白研究已经不适应现代生物学发展的需 要。单靶点、单成分的创新药物研究策略的局限性已经得到共识。研发投入和产出不成正比，在国 际上，可从平均约3万种化合物中筛选出3个新药的先导化合物【1】。另外由于疾病的复杂性，尤其 是一些重要疾病如肿瘤、代谢性和中枢神经系统疾病等的治疗非单一靶标药物可治愈，迄今尚无较 理想的治疗药物。全球医药工作者在思考这个问题，开始致力于多靶点药物的探索研究，主体思路 是在一个化合物的分子上设计多个药效团，从而实现多靶点作用的目标。但是同时药代动力学的特 性是否适宜?药物效应随着选择性降低而减弱?效毒性是否相应增加?在这一方面，中医药几千年 的临床疗效优势及安全使用历史已经证明多成分、多靶点药物研发的可行性和必要性，同时也给中 医药的现代研究和多基凶疾病的治疗带来新的契机。下边就我们采用中医药复方治疗缺血性脑血管 病为例，说明中医药防治脑缺血疾病的炎性机制研究。 脑缺血病的复杂性 1．缺血性脑血管病(ICVD)是一种多基因遗传病 大量流行病学研究和动物试验表明，多数ICVD的发生受遗传冈索的控制。不同的基因类型有 不同的临床表型，当多种易感基因共同作用时，患病的危险性将增高【l】。主要包括凝血／纤溶基因， 血小板相关基因(血小板膜糖蛋白受体基冈)，甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因，一氧化氮合成 酶基因，肿瘤坏死因子(TNF)基因，心钠素(ANP)基因，脑卒中是多个微效基因相互作用所致的遗传 性疾病，故单独研究某一候选基因则可能导致假阴性结果【2】。 2．脑缺血病因病机复杂 缺血性脑血管病(Ic、巾)病因和发病机制十分复杂。研究发现其发病机制与缺血／再灌注后缺 氧和能量代谢衰竭、离子平衡紊乱、自由基损伤、兴奋性氨基酸毒性、炎症损伤及凋亡等诸多凶素 相关。其病理机制非常复杂，给研究带来了一定难度。近年来，钙超载、毒性氧自由基和兴奋毒等学 说的出现，为脑缺血的病理生理学机制奠定了基础，一些治疗脑缺血的药物如钙通道阻滞药、自由基清 除剂和兴奋性氨基酸(E从)拮抗剂也应运而生，但迄今尚无较理想的治疗药物。 中医药不同治则均能防治脑缺血病 缺血性脑卒在中医体系中归属于“中风”范畴。对于该病历代医家皆有不同的见解。对于发病机 制目前的共识是：以内伤立论，五脏虚损、阴阳偏胜导致心火暴亢或肝阳化风致气血逆乱，挟痰横 窜经络、或犯于脑脉、损伤脑神【3】；中医治疗缺血性中风的基本治则有熄风开窍、通腑化痰、清热 熄风通络、活血化瘀等面[4】。代表方药有补阳还五汤、安宫牛黄丸、黄连解毒汤等。但它们殊途同 归，对脑缺血损伤都有保护作用，可能通过不同的靶点、环节获机理来发挥抗脑缺血作用。中医学 具有整体观念的特点，中药又具有复方的特征，可以作用于多靶点，从而干预脑缺血损伤病理过程多条 路径，通过多种机制对脑缺血产生保护作用，为临床治疗提供了依据。 脑缺血病炎性机制研究进展 近年来研究表明脑缺血促发的炎症反应是导致脑缺血性损伤的重要因素，其主要涉及炎症因子 2009年药物分析会议论文汇总 的激活、粘附分子及趋化因子表达、白细胞的浸润浸润、核转录冈子活化、PPAR的激活等环节。 体内炎症代谢网络存在复杂的动态调控机制，有多种致炎因子、细胞因子、环氧化酶和5脂氧酶 (5-LOX)两条通路参与调控【4】。因此深入探讨缺血性脑血管病的炎性发病机制，明确缺血病变过 程中的主要环节，探索CysLTs受体分布、表达及功能，具有十分重要的医学价值。 脑缺血再灌注时，氧自由基、花生四烯酸及其代谢产物激活炎性细胞凶子和致炎症酶原引起趋 化因子释放，粘附分子上调，自细胞和内皮细胞相互作用致白细胞粘附于血管内皮细胞，阻塞微血 管，导致微血管闭塞引发“无复流”现象。聚集的白细胞释放氧自由基、蛋白水解酶及细胞激动索等 直接损伤血管内皮细胞导致血脑屏障破坏，继发脑水肿、脑出血及神经元的损伤。同时，活化的白