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EGFR-TKI联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展 李夏南朱广迎 北京大学第一医院放射治疗科 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，包括吉非替尼、厄洛替尼，通过完全阻断 EGFR—TK细胞内连接三磷酸腺苷的区域，阻止EGFR效应器的自体磷酸化，抑制其激活，从而对癌细 胞的增殖、生长、存活等多条信号传导通路起到阻断作用。EGFR-TKI具有高选择性和低毒性的优势， 目前己成为IV期非小细胞肺癌(NSCLC)EGFR突变患者的一线治疗方案。然而随着临床的广泛应用， 继发耐药成为临床亟待解决的问题。近年来，基础研究证实，EGFR-TKI具有放射增敏性，理论上二 者联合不但可以解决放疗后期肿瘤的放射抵抗以及EGFR-TKI继发耐药，还可以增加对肿瘤杀伤能 力，同时副反应较同步放化疗小。因此，EGFR-TKI与放疗联合成为晚期NSCLC极具前景的治疗模式。 本文就EGFR-TKI与放疗联合治疗晚期NSCLC的基础与临床研究进展进行综述。 基础研究 1．在NSCLC细胞系中H}]礓-TEI放射增敏的机制： 1)引起细胞周期阻滞：细胞周期时相分布影响细胞对放射线的敏感性：G2／M期最敏感，Gl期 居中，S期最抗拒。基础研究结果显示，吉非替尼可以引起细胞周期的重新分布，使10-15％的细胞 厄洛替尼及6Gy放射线处理人非小细胞肺癌细胞系(H226)，流式细胞仪结果显示，二者单独作用可 以分别使细胞停滞于G1期和G2／M期，并下调处于S期细胞的比例：联合应用时，厄洛替尼可以进 p27的表达b1。 2)诱导细胞凋亡：EGFR-TKI抗肿瘤的作用机制之一，即为促进肿瘤细胞凋亡。I期药效动力学 试验显示，吉非替尼可以上调P27的表达，从而抑制Cyclinnl并增加凋亡指数[4]。多项临床前研 ll 种NSCLC细胞系进行体外研究。经过浓度仅为1mol／L的吉非替尼处理和2Gy放射线照射后，A549 u ±0．06％(俨0．01)。而吉非替尼浓度增至2 等对厄洛替尼与辐射联合作用的基础研究中也同样发现，二者联合可以协同促进H226细胞系的凋 亡、显著抑制NSCLC细胞系异体移植于裸鼠的瘤体生长。EGFR-TKI协同促进辐射引起的细胞凋亡， 其机制考虑可能与：减轻瘤负荷Ⅲ、影响Bcl-2家族随1及上调p27虹一表达n1有关。 umol／L厄洛替尼处理24小时后，这种 系，蛋白印迹分析显示细胞系EGFR自体磷酸化增加。而用1 信号分子一一pEGFR、pAKT的表达，而吉非替尼可以抑制这种作用。另外，放射线能够提高A549、 H1299细胞系pERK的表达水平，吉非替尼可以显著抑制照射后的pERK水平，并且与浓度无关。因 此，吉非替尼的放射增敏与其抑制pERK的活化能力有关。 4)抑制放射损伤的再修复：通常，放射敏感性主要表现为细胞修复辐射所致DNA损伤的能力， Cell Reactivation， 尤其指DNA双链断裂OSBs)的损伤修复膪jTanaka临3等采用宿主细胞复活啊ost HCR assay)分析技术，将y线照射后的携带B半乳糖苷酶基因的腺病毒(Ad—Bgal)转染至肿瘤细 胞内(A549和H1299细胞系)，经吉非替尼预处理的细胞内Ad—Bgal的再激活水平大大下降(俨0．006 和p=O．04)。进而证实吉非替尼是通过抑制细胞对DNA损伤修复能力而产生放射敏感作用。细胞核 双链断裂的修复，并且发现吉非替尼主要为抑制DSBs修复的早期阶段。通过PEGE和中性单细胞凝 胶电泳检测发现，吉非替尼并未改变早期DSBs水平，但DNA双链断裂的连接在照射后的前2小时被 表达增加。但经厄洛替尼预处理的细胞系中Rad51的表达被明显抑制瞠1。 5)抑制细胞加速再增殖：分次放疗可以促使肿瘤细胞加速再增殖，从而产生放射抗拒。研究表 明，这种加速再增殖与EGFR信号旁路的激活有关。在体内大肠癌实验模型中