铂类抗癌药物发展史.docVIP

铂类抗癌药物的发展史 自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。今天，顺铂和卡铂已成为癌症化疗中不可缺少的药物。1995年世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价得分位居前茅，列第二位。另据统计，在我国抗癌化疗治疗方案中以顺铂为主或有顺铂参加配伍的占所有化疗方案的70％-80％。 ???? 顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。在过去的30余年里有几千个新的铂系列化合物进入筛选，其中有28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2-3个化合物将获得生产批文。 ???? 铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。1996年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第8位和第5位。1999年卡铂又进入全球最畅销的前15o个非处方药行列中，列第66位，其市场潜力巨大。本文根据有关资料，对铂类抗癌药物的应用及市场概况做一粗浅分析。 ???? l．顺铂 顺铂名为顺式-二氨二氯合铂（Ⅱ），又称顺氯氨铂。最早于1844制得，1898 年分离得到顺反异构体，直到1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg等人才发现其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用，并于1969年开始应用于临床。 ???? 顺铂的特点主要有（l）抗癌作用强，抗癌活性高。（2）毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱与其它药物有所不同，因此易与其它抗癌药物配伍，包括与其它铂类抗癌药物配伍。（3）与其它抗癌药物少交叉耐药性，有利于临床的联合用药。 ???? 顺铂从开始应用发展到现在，经历了三次大的反复。第一次是在1974年，当时顺铂的疗效已被肯定，但由于其严重的肾毒性，使临床研究一度停顿下来。1976年，纽约的两家研究机构报道通过流水作业经或使用利尿剂可以大大地绶解肾毒性的问题。这一成果将顺铂的临床研究向前推进了一步。第二次是在一段时间内，顺铂的应用被局限在睾丸肿瘤，卵巢癌等少数几个癌种之中。1976年开始的顺铂与其它药物（5-氟脲嘧啶等）联合治疗中晚期肿瘤的研究，发现顺铂与其它抗癌药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的反应率而且可以扩大抗癌谱，因而巩固了顺铂在临床中的地位。第三次是顺铂投入市场中，碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。为此许多患者拒绝使用顺铂，使其临床应用在80年代初期一度出现徘徊。此后，昂丹司琼的出现减轻了顺铂引起的恶心呕吐，且不会（或者很少）由于它的使用而引起另一些不良反应。最近又有报道，用昂丹司琼控制急性或迟延性顺铂诱发的吸吐，多数患者在第一个疗程内即可达到10O％的效果。昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。 ???? 目前，在美国和加拿大推荐的癌症治疗首选药物中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症中被推荐为首选药物。另外，除了首选外，在其它许多癌症治疗中还做为次选药物。在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药物参加治疗。最近，顺铂在联合用药治疗癌症的研究方面又有不少新进展，特别是与紫杉醇联用治疗晚期非小细胞肺癌和晚期小细胞肺癌的反应率可达40％-50％及60％以上。还有采用顺铂加5-氟脲嘧啶方案治疗晚期胃癌，总反应率达30％-50％。可见顺铂的抗癌谱及应用范围正在不断扩大，许多临床新方案也正在研究之中。 ???? 顺铂国外于1968年开始生产，1978年在美国投入市场，投入市场后，顺铂的销售额很快就超过当时美国抗癌药销售额占首位的阿霉素。1982年顺铂在美国的销售额为O.75亿美元，1985年销售额达1.45亿美元，1996年仅美国施贵宝公司生产的顺铂销售额就达到1.6亿美元。目前顺铂已被收入中、美、英等多国药典，世界上有数十家企业生产。我国于1973年研制成功，1976年投产，产地广东、山东、辽宁等。目前全国有原料药生产批文的企亚8家，主要生产厂为山东齐鲁制药厂、辽宁锦州九泰公司、上海华联公司等。顺铂的原料药产量不大，70年代年产量为几公斤，80年代增长到十几公斤，目前为3O公斤左右。现在我国市场上有国产及进口顺铂药品，制剂主要有粉针剂、注射剂。为提高顺铂的疗效，降低毒副作用，国内外专家还研究开发了多种新剂型，如速溶干粉剂、混悬液、栓、植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸微球等。顺铂虽然有诸多毒副作用，但由于其疗效比较确切，价格相对低廉，目前仍是使用量较大的品种。2000年6月顺铂被列入我国基本医疗保险药品目录中抗肿瘤药物的乙类品种中，预计今后其市场仍会有很大空间。 ???? 2．卡铂 卡铂名为1，1-环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ），是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司于80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物。 ???? 卡铂的特