从临床试验实例看优效、等效与非劣效试验.docVIP

从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验 - 结合一些临床试验的例子对优效、等效和非劣效试验再做一点阐述，权当加深理解吧。 让我们先看一个简单的例子(J Am Acad Dermatol 2003;48:535-41)： 为了证实地氯雷他定对慢性荨麻疹的疗效和安全性，研究者设计了一项地氯雷他定对比安慰剂治疗慢性荨麻疹的随机对照双盲试验。本试验选择的主要终点是与基线相比搔痒评分的变化。假设标准差为1.0分，每组需要100例病人在0.05的显著性水平上有90％的把握能检验出两组0.5分或更多的差别。最后结果地氯雷他定与基线相比搔痒评分的变化为1.05，安慰剂组为0.52，p0.001. 结论地氯雷他定可以有效治疗慢性荨麻疹。 以上这个例子就是一个最经典的优效性试验的例子，即通过安慰剂对照试验显示试验药物优于安慰剂，从而证实试验药物的疗效。这种安慰对照的优效性试验在临床试验的发展进程中起到了鼻祖的作用，以前对于某种疾病还没有治疗药物的时候，一种新药物的出现，往往会选择安慰剂对照来证实疗效，当然随着越来越多标准药物的出现，以及出于伦理等方面的考虑，现在安慰剂对照的试验也开始变少，但它在药物研发中的地位是决不能抹杀的。 随着医学的发展，现在各个疾病基本上都有自己有效的治疗药物，这时我们推出一种新药，往往在选择对照时，不得不选择那些已有的有效治疗药物，所以相比较安慰剂对照试验，阳性对照试验越来越多，而阳性对照试验最理想的情况是，你的药物优于阳性对照药物，这和上文中提及的安慰剂对照试验一样，是证实你的药物的疗效的最好的也是最有力的方法。这种阳性对照的优效性试验在现在我们的临床试验中发挥了很重要的作用，怎么说呢，一种新药的出现，如果它有突破性的进展，最大的证明就是你的疗效优于现在这种疾病的标准治疗药物，而此时阳性对照的优效性试验就是你证明你疗效的最理想的选择。 给大家介绍一个药物研发历史上一个很著名的阳性对照优效性试验的例子－EVIDENCE研究。 2003年3月8日，美国FDA正式批准瑞士雪兰诺公司的Rebif（干扰素beta-1a）治疗复发性多发性硬化。此次FDA批准Rebif上市，打破了另外一种干扰素类药物Avonex的市场专有状态，Avonex在1996年被批准用于多发性硬化的治疗。那么FDA为什么批准呢，其中最重要的依据就是一项Rebif与Avonex直接比较的研究－EVIDENCE研究，而Rebif的批准则说明了如果有另外一种药物比原有药物更有效或者更安全的话，那么就可以打破原有药物的市场专有状态。 那么现在我们来看一下EVIDENCE的研究设计和结果吧。 EVIDENCE研究是一项比较Rebif与Avonex两种药物治疗复发性多发性硬化效果的大规模的研究，在美国、加拿大以及欧洲的多个中心进行。677名复发性多发性硬化病人被随机分配到Rebif和Avonex组，其中Rebif组339例，Avonex组338例。主要疗效终点为治疗24周后的无复发率。研究者把本试验设计为优效性试验，即证明Rebif优于Avonex，而在进行样本量计算时，则假定Rebif组和Avonex组治疗24周后的无复发率分别为65％和50％。研究结果显示，治疗24周后，Rebif组和Avonex组无复发率分别为74.9％和63.3％,p= 0.0005，而在其他的次要终点方面，Rebif组也显著优于Avonex组。最后研究结果证明，Rebif在治疗复发性多发性硬化方面比Avonex更有效。 关于阳性对照的试验，能作出优效来当然是最理想的结果，但研究者在设计这种试验时，往往会遇到一个难题，一是对照药物的选择，另一个就是你有没有把握作出优效来，如果你设计成优效试验，结果作出来确实优势，当然是皆大欢喜，但如果作不出来，两种药物没有统计学差异呢，这时对结果的解释和结论的得出往往就会变得比较复杂，最重要的一点是你不能因为两者没有统计学差异而得出两种药物疗效相当或者非劣效之类的结论，而造成结果无统计学差异的原因则有很多，并不是一句两种药物疗效相等所能解释的。 首先让我们来看两个例子： 研究1：随机、双盲、对照试验 （1） 比较两种溶栓药：SK和rt-PA （2） 主要终点：30天死亡率（两分类变量） （3） SK: 10370 例病人 rt-PA: 10348例病人 （4） SK: 7.4% rt-PA: 6.3% （5） 卡方检验： p=0.0028 研究2：随机、双盲、对照试验 （1） 比较两种溶栓药：A和B （2） 主要终点：30天死亡率（两分类变量） （3） A: 1000 例病人 B: 1000例病人 （4） A: 7.4% B: 6.3% （5） 卡方检验： p=0.37 从研究1和研