RNAi药物的临床研究进展.pdfVIP

群 临翩 究 ， PharmaceuticafandCClliinniiccaalResearchh 墨国 earc RNAi药物的临床研究进展 王庆晓 ，王建军 ，徐根兴 。， 南京大学生命科学院，南京大学公共健康 医学中心生命分析化学教育部重点实验室，南京 210093： 。江苏省基 因药物工程技术研究中心，苏州 215128 摘要 RNA干扰 (RNAi)是指在细胞 内由双链 RNA(double-strandedRNA，dsRNA)介导 的降解 同源序列 的mRNA，从而抑制相应基 因表达的现象。它是转录后基 因沉默 (PTGS)的一种 。RNA干扰不仅是基础研 究的热 点，也是临床应用研究的热点，小干扰 RNA(siRNA)药物虽然在 国际上 已有部分进入 I~III期临床研究．但是sir— NA的脱靶 效应 、siRNA的导入 等实际问题一直是RNA干扰临床治疗的最大障碍。核 酸药物 比传 统的化学分子 甚 至比蛋 白质更容易被 降解 ，而RNA干扰药物 的有效传递依 旧是 RNAi药物临床应用的拦路虎 ．该技术一旦被攻 克，将会被广泛应 用于基 因性疾病 、传染性疾病及恶性肿瘤 的 临床治疗 。本文就 RNA干扰 的作 用机制 、临床 应用、 存在 问题及广阔前景作一简要综述 关键词 RNA干扰 ：siRNA药物 ：临床研 究 中图分类号 Q78 文献标 志码 A 文章编 号 1673—7806(2010)02—127—04 RNA干扰fRNAi)也称转录后基 因沉默作用 ．RNA干扰 又被 Dicer酶切割成 siRNA，新形成的siRNA则又可 以进入 下 技术能够通过激活 内源性机制促使细胞 内特定蛋 白质 的信 一 轮循环而达 到数 量扩增的 目的 ，显著增加 了对基 因表达 的 使 RNA(mRNA)前体降解 ，从而阻断该蛋 白质的生物合成。 抑制效果E3]。 RNAi是近年来 的研究热点 ，相 关综述有很 多 。本 文就 RNA 哺乳动物体 内的RNAi作用机制与低等生物中RNAi作用 干扰 的作用机制 、临床应用和存在问题作一简要综述。 机制类似，但哺乳动物体 内的RNAi过程是非RdRP依赖的。因 此外源性 siRNA介导的RNAi在人细胞中持续的时间比较短 。 1 RNAi的作用机制 2 RNAi作用的特点 对于 RNAi的作用机制 目前认为有两种 ：一种是存在于 线虫 、真菌和植物 中依赖 RNA 的依赖性RNA聚合酶 (RNA— (1)通过降解靶 mRNA来封闭 目的基 因的表达 ．其发挥 depenentRNA polymerase，RdRP)的干扰途径 ：另一种是存 效应在转录后 阶段 。 在于果蝇和哺乳动物中不依赖RdRP的干扰途径…。 (2)高度序列特异性 ：siRNA 的干预效应具有高度 的序 线虫体内，RNAi引起 的转录后沉 默分为两个 重要 阶段 。 列特 异性 ，任 一碱 基的错配均会导致 RNAi效应 的丧失…．因 第一阶段为起始阶段 ，是长链双链 RNA(dsRNA)被切割为 此其靶向性强 。 2l～23bp长 的si