FHIT抑癌基因和胃癌侵袭和转移关系的研究.pdfVIP

FHIT 抑癌基因与胃癌侵袭和转移关系的研究 1 1 2 刘 飞 综述 黄培林 黄照权 审校 1 东南大学医学院病理学系 （210009 ） 2 右江民族医学院病理学教研室（533000 ） E-mail: hpl@ 摘要 脆性组氨酸三联体（FHIT ）基因是定位于染色体3p14.2 的一候选抑癌基因。包括胃癌 在内的多种恶性肿瘤中均已证实存在 FHIT 基因的缺失或异常表达，表明 FHIT 基因在胃癌 的发生、侵袭及转移等方面起着重要作用。 关键词 脆性组氨酸三联体；胃癌；抑癌基因；侵袭；转移 脆性组氨酸三联体 (fragile histidine triad gene, FHIT) 基因位于染色体 3p14.2 ，cDNA 序 列长约 1.1kb，因其序列中含有高度不稳定的共同脆性位点（common fragile site ）而得名。 基因中脆性位点发生断裂，则会使包含脆性位点的 FHIT 基因断裂、失活，引起基因变异， 最终导致细胞的异常增生。研究发现：胃癌、食道癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、子宫内膜癌、 肺癌等多种肿瘤的原发组织或肿瘤细胞株中存在 FHIT 基因结构及表达的异常。 1 FHIT 基因的结构和功能 脆性组氨酸三联体基因是近年成功分离并定位的重要抑癌基因。Ohta[1]于 1996 年首先 报道在人类 3p14. 2 利用外显子捕捉法克隆出一种新的肿瘤抑制基因，命名为脆性组氨酸三 位体(fragile histidine triad ，FHIT) 基因。FHIT 基因是组氨酸三联体(histidine triad ，HIT) 基 因家族成员之一，该基因不仅横跨家族性肾细胞癌的易位断点t (3 ：8)(p14.2；q24) ，同时也 见于大多数人类的共同脆性位点FRA3B 。FHIT基因由 10 个外显子组成，其中外显子 5 ～9 为 编码区。FHIT的 5′端有一个约 350bp的非翻译区，3′端除有一非翻译区外，还有聚腺苷酸同 源序列及一个多聚腺苷酸尾部。FHIT基因的结构有两个显著特点：一是脆性端粒侧有很多 Alu重复序列和（TAA ）15 重复序列，而Alu 重复序列及丰富的A 、T 碱基比例被认为与 DNA复制有关。二是几乎所有的外显子都以AG序列结尾, 此序列正是常见的基因剪接受体 位点序列。此外，正常FHIT 基因在第 4 、6 、8 、9 、10 外显子有一定的多态性。 FHIT 蛋白由外显子 5 ～9 编码产生，147 个氨基酸构成，分子量为 1618 KD，定位于 胞质。关于其功能，目前尚不十分清楚。Ohta 等[1]对其同源性分析发现它是HIT 家族一员， 1 本课题得到右江民族医学院科研基金资助。 - 1 - [2] 其核心 109 个氨基酸与酵母菌Spombe的Ap4A水解酶 52 %相同，69 %相似。Barnes等 却发 现它是一种典型的二腺苷三磷酸(Ap3A )水解酶，能区域特异性地水解ApnA(n ＝3 －6) 成为 ADP和AMP 。Mn2+ 和Mg2+可刺激其活性, 而Zn2+ 则抑制其活性。Ap3A 是ATP 的类似物， 能抑制蛋白激酶的活性，FHIT蛋白水解酶活性丧失导致Ap3A水平升高，Ap3A水平升高则增 强了生长信号转导途径，阻断抑制途径和凋亡途径，参与肿瘤的