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第五届佥国晶翌药物研发技术学术研讨会 会议交流论文 利伐沙班多晶型研究 张国顺，张丽，龚宁波，吕扬’ 北京协和医学院中国医学科学院药物研究所，药物晶型研究中心 晶型药物研究北京市重点实验室，北京 摘要： 目的：对利伐沙班晶型样品进行表征，为利伐沙班晶型样品的鉴别分析提供依据，并通过 稳定性及溶解性实验来探讨优势药物晶型。方法：通过晶型常用表征方法：粉末x射线衍射法 (PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)对利伐沙班两种晶型样品进行表征，采用 影响因素实验及体外溶解性实验对利伐沙班晶型样品稳定性与溶解度进行评估。结果：粉末x射线 衍射法(PXRD)、莠示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(取)均能有效鉴别利伐沙班两种晶型样 品，两种晶型样品在高温、高湿、光照条件下均保持良好稳定性，晶II型样品的溶解性在多种溶媒 中明显优于晶1。结论：本实验为利伐沙班晶型标准的制定及优势晶型的选取提供一定的依据。 关键词；利伐沙班；稳定性；溶解性； 体物质状态。药物的不同晶型可能影响药物的稳定性、溶解性及生物利用度等物理化学性质，利用 新晶型也能申请及延长药物的专利保护，为企业带来经济效益。因此药物晶型的研究越来越受到企 业的关注。【1】 基)．甲基)-2．噻吩酸酰胺，其结构式如图1所示，是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，可高选 神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。拉‘31据文献H1报道，利伐沙班存在多晶型现象， 本研究制备了利伐沙班两种晶型样品，采用粉末X射线衍射法(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、 红外光谱法(IR)进行了表征，并对利伐沙班两种晶型样品进行稳定性及溶解性考察。 ∥r9也≯cI ’通讯作者Tel：86·10Fax：86-10E-maih luy@imm,ac．cn 69 第五届全国晶型药物研发技术学术研讨会 会议交流论文 1．材料 1．I实验仪器与方法 D／max一2550)；实验条件： 粉末x射线衍射分析：粉末x射线衍射仪(f]本理学公司，剐gaku 狭缝条件：发散DS狭缝为10，SS防散射狭缝为l。，RS接收狭缝为O．15mm。 作参比物，初始温度设置为30。(2，终止温度设置为2500C，升温速率设置为10K／min。 400)实验条件：波数范 红外分析，红外吸收光谱仪(美国铂金埃尔默，PerkinEtmerSpectrum 围：4000cm。～650cm～，分辨率4．00cm～，采用衰减全反射技术(ATR)测定红外吸收光谱。 影响因素实验分析：将利伐沙班两种晶型样品分别置于光照(45001x)、高温(60C)和高湿 (90％士5％)条件下放置10d，并于第5d、10d取样进行粉末x射线衍射实验。 溶解性分析：参照《中国药典》2010版二部凡例附录嘲中溶出度测定法，选择O．1N盐酸溶液 0．5％SDS(pH=7．5)溶液这6个溶媒系统，来考察难溶性药物利伐沙班的溶解情况。以时间为横坐 标．溶解的百分含量为纵坐标作图分析。 1．2晶型样品的制备 晶I型样品制备：利伐沙班原料药(武汉远程科技有限公司；批号：111223)完全溶解于DMF 中。加入适量水析晶，过滤，滤饼于60C减压干燥12h后获得晶I样品。 品lI型样品制备：利伐沙班原料药完全溶解于丙酮中，经40。C减压快速去溶剂后获得晶lI样品。 2．实验 2．1粉末x射线衍射分析(PⅪm) 对利伐沙班两种晶型样品进行粉末x射线衍射分析实验，获得PXRD图谱(图2．3)，从PXRD 图谱可以看出，利伐沙班晶I和晶II型样品衍射峰的数量，强度，峰位均有明显差异，因此可以利 用PXRD对利伐沙班晶型样品进行有效鉴别分析。 第五届全国晶型药物研发技术学术研讨会