群体药动学研究方法的比较与评价.pdfVIP

维普资讯 中国药师 1999年第2卷第1期 45 · 综述与专 论 · 群体药动学研究方法的比较和评价 程坤 朱家壁 (中国药科大学药学院 中昆药剂研究所 南京，2[ooo9) — — — — 一 乏 ，已 — — 一 摘 要 群体药动学研究方法主要包括单纯集聚法、传统二步法、选代二步法、非参数法、吉布斯取样法、混合效应模型法 等=简舟这些研究方法的原理厦应用，重点舟绍基于混合效应模型的NONMEM程序的应用，并详细舟绍 目前对NONMEM 法的一些改进 一 关键词群体药动学研、茎法NONMEM程序 声{辟 ————— 一 l 群体药动学是研究药动学特性 中存在 的变异 ③ 只能估算单项参数之均值，其参数估计精度较 性 ，即给予标准剂量时，个体间血浆药物浓度的变 差，所有这些导致其临床使用价值不大[2-4J。 异性。其变异性包括确定性和随机性二类。确定性 2 传 统二 步法 (traditionalstandardtwostage 变异如年龄、体重 、身高、性别、肾功能、肝功能损 method，STS) 害等病理情况 ，合并用药，吸烟 以及饮食对药物处 STS法首先利用加权广义最小二乘法对个体药 置的影响。随机性变异包括不同实验者、实验方法 时数据进行各 自的曲线拟台，得到个体药动学参 以及病人 自身随时问的变异。研究群体药动学的重 数；第二步将个体化参数进行统计分析以得到群体 要 目的是解决临床上合理用药的问题。群体药动学 参数的均值及个体问和个体 内的变异。最后研究特 参数以及回归模型能够估算出达到预期的浓度所需 定的药动学参数与人 口统计特征量 (demographic 要的初始剂量 ，为具体病人确定首次给药方案。更 characteristics)的关系，如清除率与肾功能、分布容 为准确的方法是与贝叶斯反馈法结合，采集病人 1、 积与体重的关系。STS法是计算群体药动学参数 的 2个血样 ，反馈得到个体药动学参数，以设计出优 传统方法，所需受试者人数较少，但每个受试者都 化的给药方案。从 目标人群中收集药动学数据的最 需要密集采取血样 。其优点是方法简单、容易掌 佳时问是在执行药物发展计划的大规模Ⅲ期临床试 握，有许多软件可供使用，同时对于研究者来 说它 验阶段。然而由于种种原 因，最多只能期望从每例 的统计学部分比较直观、较为熟悉 【 J，然而它要 患者中取一到二次血样而已。因此群体药动学就涉 求每一个体都要有足够的取样点，否则就会导致结 及到稀少数据的药动学研究的设计、执行和分析。 果偏差较大，可信区间扩大，个体问变异偏高。为 它在只能得到稀少资料的肿瘤化疗和新生儿治疗领 了能准确地反映群体的参数，受试者人数也要尽量 域中的应用特别引入注 目，预计在此领域中的应用 的多，但由于后勤管理和伦理学等方面的原因．限 将不断扩大。目前关于群体药动学的研究很多，人 制了 目标群体人数 ，由此处于一种矛盾状态。更为 们提出了许多种算法并且一部分已被编成软件供使 重要的是 ，STS法所需的药动学数据 由于取样点密 用，从而大大推动了这门学科的发展L ，下面就 集而只能将青壮年人群作为目标人群，但实际上群 其主要研究方法作一介绍。 体药动学参数是应用于病人以优化其药物治疗方 1 单纯集聚法(naivepooleddata。NPD) 案 ，这就使得 STS法限人一种尴尬的境地。尤其对 NPD法将所有个体 的原始药时数据集 中，共 于老年、危重病人、肿瘤化疗及新生儿来说，他们 同