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新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂 通过这篇论文了解到HDACi是一类新型的抗肿瘤药物，其作用于 肿瘤细胞后能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞周期阻滞，促进细胞分 化或凋亡。组蛋白的乙酰化状态由两类酶来决定，即组蛋白乙酰转移 酶 HAT和组蛋白去乙酰化酶HDAC。在正常生理状态下，这两类酶对组 蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低 乙酰化状态，而组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生。组蛋白异常低 乙酰化与白血病的发生密切相关，组蛋白乙酰化的失衡可以导致染色 质重构，进而导致调控细胞周期进程、分化和凋亡的基因转录失调密 切相关。它大致有这几类：羟氨酸类，如:TSA、SAHA ；环四肽类, 如:FK228;苯甲酰胺类，如MS一275；短链和芳香族脂肪酸，如:丁酸 钠. 作用机制；据本文知对HDACi抗肿瘤作用机制研究得并不十分清 楚。HDACi能引起组蛋白高度乙酰化，活化一些基因的表达，但是这 些所活化的基因在整个被激活转录的基因中所占比例很低，由此我们 也不能完全断定是HDACi作用的结果。但是已经研究得知阻断HSP90 分子的伴侣功能，可以有效介导底物蛋白经泛素一蛋白酶体通路降 解，从而发挥抗肿瘤功效，因而HSP90已经成为目前抗肿瘤靶向治疗 的重要靶点。（HSP90能够在HDACi作用下发生乙酰化修饰的具有重要 功能的蛋白。HSP90参与细胞中一些重要蛋白分子构象的稳定和激酶 活性的调节）。据本文知，HDAC6是HSP90的去乙酰化酶，HDACi诱导 的HSP90乙酰化正是通过抑制HDAC6的活性而实现的。据本文讲述 HDACi发挥作用的其他可能机制还包括，HDACi可以阻断与细胞增殖相 关的MAPK信号转导通路，同时使细胞发生G -G ，期或G -M期阻滞。 0 1 2 HDACi能够同时激活死亡受体和线粒体激活的细胞凋亡信号通路。这 些机制在以后文献中查看。 临床应用：HDACi有广泛的抗肿瘤作用，经HDACi处理后这些细胞出 现明显的细胞凋亡、增殖抑制、细胞周期阻滞。HDACi与多种化疗药 物联合用药，也展现出良好的协同治疗效果。目前有SAHA、MS一275、 FK228及C1994等HDACi进入I期和Ⅱ期临床研究。 参考文献：王生余，张旭辉。新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制 剂。国际肿瘤学杂志，2006,33（6）：404-406。 组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与结直肠癌的关系 核小体核心组蛋白的转录后修饰包括乙酰化、甲基化、泛素化、 生物素化和磷酸化。 其中组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起 核心作用。组蛋白乙酰化的水平受 HATs 和 HDACs 的动态平衡调节, 保证细胞正常增殖和功能。HDACs 的过表达或结构的异常能够通过 从组蛋白、非组蛋白去乙酰基,使得 DNA 更紧密地附着在组蛋白上, 从而减少基因转录因子接近的途径,导致参与细胞分化的蛋白表达减 少、细胞周期阻滞和受损细胞凋亡消失。 据本文知已经证实单独使用 HDACi 具有明显的抗肿瘤作用,虽 然机制未完全明确,但较为公认的主要通过以下 3 个机制来控制肿瘤 的进展: (1)阻滞细胞周期、促进分化,通过上调 p21 来实现; (2)诱导凋 亡,可通过半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)依赖和非依赖的 多种途径促进细胞凋亡; (3)间接抑制血管生成因子,阻断肿瘤的供血。 HDACi 靶向作用于 HDACs,对HDACs 活性的抑制有助于HATs 的作 用,利于乙酰化水平提高和 DNA 打开,使原本无法和启动子相接触的 区域成为潜在的或新的转录因子的靶位,以高度选择性的方式恢复抑 癌基因的表达,诱导细胞生长阻滞,促进细胞分化、凋亡。 根据本文知已有多项研究显示HDACi能够安全地增敏化疗,因此 考虑HDACi 与其他治疗方法的联合应用(包括与其他分子靶向药物、 细胞毒药物、放疗等)可能是将来发展的方向,但还需要进行更多的探 索。 参考文献：何向明,刘琳。组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与结直肠癌 的关系。临床肿瘤学杂志，2009,14（3）:270-273. HDACi – Targets beyond chromatin