水对5-氟尿嘧啶质子转移影响规律第研究.pdfVIP

物理化学学报(Wuli Huaxue Xuebao) 怨缘圆 Acta Phys. Chim. Sin., 2005, 21(9) ：952 956 September 水对5 氟尿嘧啶质子转移影响规律的研究 兴邦 李浩然 梁婉春 韩世钧 (浙江大学化学系, 杭州 310027) 摘要 采用密度泛函理论(DFT)B3LYP 方法, 在6鄄311++G(d, p )基组上研究了由质子转移引起的5鄄氟尿嘧啶(5鄄 FU) 的异构化反应. 共研究了38个含水与不含水的构型, 其中包括15个过渡态结构. 研究发现, 在5鄄氟尿嘧啶周围 存在两类不同的区域, 在其中 类区域中, 水分子能促进质子转移的发生；而在另 类区域中, 水分子却能阻碍 质子转移的发生. 通过与尿嘧啶质子转移过程相比较, 发现在各种情况下5鄄氟尿嘧啶异构化为烯醇式的几率均 比尿嘧啶的大, 在 定程度上解释了为什么5鄄氟尿嘧啶具有优良抗癌作用的同时具有一定的毒副作用. 关键词： 密度泛函理论, 5鄄氟尿嘧啶, 质子转移, 异构化, 水 中图分类号： O642 5鄄氟尿嘧啶在临床上是 种经常使用的抗癌药 泛函的方法研究了孤立的5鄄氟尿嘧啶与质子转移 , 其在体内能够转化为5鄄氟尿嘧啶脱氧核苷酸(F鄄 相关的所有可能的异构体与过渡态, 以及其与水分 dUMP)[1鄄2]. F鄄dUMP 能够不可逆地抑制胸腺嘧啶核苷 子作用后与质子转移相关的所有可能的异构体与过 酸激酶的合成, 阻断代谢环节, 影响DNA 的生 合 渡态, 重点考察水分子对5鄄氟尿嘧啶的诱变性及稳 成, 从而抑制肿瘤细胞的生长. 虽然它对多种癌症都 定性的影响. [3鄄4] 有较好的疗效, 但同时也具有一定的毒副作用 . 5鄄 氟尿嘧啶具有毒副作用的原因至今仍不为人所知. 1 计算方法 生 体内由质子转移而引起的生 碱基异构化 5鄄氟尿嘧啶可能的异构体共有12 个, 但其中只 是引起基因突变的 个重要原因, 因此生 分子的 有5 个与质子转移有关, 其余7 个与质子旋转有关. [5鄄7] 质子转移 直吸引着众多研究者的兴趣 . 孤立的生 对于5鄄氟尿嘧啶, 由于质子旋转过程发生在质子转 分子内质子转移其活化能往往是比较高的, 后来 移过程之后, 本文不对其进行研究. 的研究发现, 水分子能够促进质子转移的发生, 使反 [16鄄17] Gaigeot等 的研究表明, 对嘧啶体系B3LYP [8鄄10] 应的活化能极大地降低 . 与MP2获得的结果比较类似, 鉴于B3LYP具有较快 [11鄄14] 我们 最近的研究发现, 生 分子周围的水分 的计算速度与优良的计算精度, 本文在B3LYP/6 鄄 子在质子转移过程中的作用并不是单 的, 虽然在 311++G(d, p )水平下对所有构型进行全自由度优化. 某些区域的水分子能促进质子转移的发生(水分子对 构型优化, 能量、频率计算以及零点能校正均在同 生 分子的诱变性), 但在另 些区域