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胆石症发病机制的研究进展 　　作者：孙剑经 逯海 作者单位：河北北方学院附属第一医院消化内科,河北 张家口 075000 　　【关键词】 胆石症　发病机制 　　胆石症(gallstonedisease,GD)是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，易受各种因素的影响而反复发作。随着经济的发展，人们的生活方式和饮食结构发生了巨大变化，胆结石的发病率呈逐年上升趋势，有资料表明：人群中大约有8%～11%的人患有胆石症[1,2]。与此同时病因也与以往有了明显的差别。80年代肝内外胆管多发结石病例明显多于90年代。结石成分以混合型及胆色素型为主。90年代，随着生活水平的提高，个人卫生状况的改善，荤素膳食结构(蛋白、脂肪的摄人增加，蛔虫感染减少)变化，复杂型胆道结石逐渐减少，胆囊结石和胆固醇结石的病例随之增多[3]，提示胆石症的发生与上述因素有相应关系。另外发现年龄、性别、饮食、代谢、地理环境以及遗传因素等亦与之有关，但确切的病因和发病机理尚不十分清楚。因此，研究其病因及发病机制，对于有效的治疗和预防本病具有重要的意义。 　　1 发病机制 　　胆石症即胆管内胆汁的某些成分(胆色素、胆固醇、粘液物质及钙等)在各种因素作用下，析出、凝聚形成石头而导致的疾病[4]。目前主要以结石剖面结构和结石化学成分为基础分类为胆固醇结石和胆色素结石。胆固醇结石病多发生在胆囊内，80%以上的胆囊结石为胆固醇结石，胆色素结石好发于肝胆管系统，尤以肝内胆管常见，占90%。 　　1.1 BGase在结石形成中的作用 　　日本学者Maki提出了著名的Maki假说[5]，认为感染胆汁中的细菌所产生的BGase将能溶于水的胆红素葡萄糖醛酸苷(结合胆红素,CB)水解为游离胆红素(UCB)和葡萄糖醛酸,UCB与胆汁中的钙离子结合成胆红素钙析出沉淀，感染胆汁中的糖蛋白再将胆红素钙沉淀颗粒凝聚在一起而形成胆色素结石。这一学说把BGase、UCB、钙和糖蛋白四者与胆色素结石形成的关系联系在一起。然而，有相当比例的胆色素结石病人的胆汁中并不存在感染因素，事实上正常肝细胞、胆囊粘膜和胆管上皮也分泌BGase，它可以直接水解CB为UCB。研究表明[6]：无论是在感染性胆汁还是非感染性胆汁中，内源性BGase在胆色素结石形成过程中可能起了关键性作用。 　　1.2 胆汁中钙离子浓度的变化 　　研究证明，胆汁中胆盐减少、细菌作用、磷脂增加等均能使钙离子浓度升高;甘氨酸盐、甘卵磷脂混合微胶粒、牛磺结合型胆酸能使钙离子充分溶解;细菌能使结合胆汁酸分解并选择性地降低胆盐浓度，而磷脂则能促进钙离子与胆红素负离子的结合。 　　1.3 胆汁酸的作用 　　研究发现胆色素结石(PS)和胆固醇结石(CS)患者胆汁中的胆汁酸含量都明显低于正常人。孙百军等[7]利用体外培养肝细胞的的方法，观察了急性胆道感染大鼠模型胆汁分泌的改变，发现其原胆汁中胆汁酸含量明显下降，而且出现异常高浓度的UCB，这种原胆汁具有形成胆色素结石的趋势。 　　胆汁酸比例变化会对结石的形成产生影响。由于甘氨结合胆酸极性相对较小，对非极性的脂类的溶解力小，其增多有利于结石形成;而牛磺结合胆酸有较强的负性，可增加微粒体双层结构的zeta电位，稳定性增大，其减少不利于UCB的溶解，从而影响胆红素钙的沉淀mdash;溶解平衡，促进结石形成[8]。 　　1.4 粘液和糖蛋白对结石生成的影响 　　正常的胆囊粘膜可分泌少量的粘液，对胆囊粘膜起保护作用。但过多分泌的粘液就可构成结石的网状支架，胆汁中的胆固醇结晶和胆色素颗粒就可聚集其网眼中形成沉淀。结石形成之前，处于胆泥阶段，糖蛋白和蛋白质在胆汁中的含量即已增高，并能见到胆囊粘膜合成和分泌糖蛋白亢进。Lee[9]对多种胆结石动物模型对比观察后发现，各种胆结石的模型动物在其结石形成的早期阶段都有粘蛋白(MP)的高分泌现象。 　　1.5 自由基对结石生成的作用 　　感染是人体内自由基的重要来源，胆道感染又是结石的重要诱因。Hale等[10]用体外组织培养的方法证明羟基自由基和由激活的粒细胞产生的氧自由基都能引起豚鼠胆囊粘膜上皮细胞快速分泌糖蛋白。 　　1.6 遗传及基因研究 　　最近来自瑞典的43411例双生子研究显示，发病因素中25%表现为遗传作用[11]。上海瑞金医院于2000年研究本地区93个汉族家系,发现胆石患病率为54%，是人群患病率(5.6%)的近10倍，具有明显的常染色体显性遗传和延迟遗传的特点[12]。 　　研究发现小鼠4,6,9,10,17,19和X等染色体上存在胆石病性状连锁位点[13]，这些结果同时也表示,与高血压病、糖尿病等疾病一样，胆石