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大肠癌基因多态性的研究进展 　　作者：陈丽 作者单位：辽宁医学院附属第一医院消化内科,辽宁 锦州 121000 　　【关键词】 大肠癌 　　大肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，在西方发达国家其发病率居恶性肿瘤的第2位[1]。在我国，由于饮食习惯和生活方式的改变，大肠癌的发病率日渐增高，已跃居第3～5位，并呈逐渐上升趋势。大肠癌早期症状不明显，且病情发展缓慢，发现时多为晚期。因此，早期诊断早期治疗是重要的防治研究方向。大肠癌是一个多因素，内外因交互作用并且多阶段发生发展的疾病。大约1/3大肠癌具有遗传背景，为一组遗传易感人群，因而难以从单一病因进行干预阻断。大肠癌的发病过程可从粘膜增生至腺瘤癌变及浸润的阶段性演进，可长达十余年，具有较明显的癌前及早期阶段病变，为早期诊断提供了可能。因此，从大肠癌的癌前及早期阶段对其基因进行研究，不仅可以从分子水平上了解细胞癌变的机制，而且可以通过对某些基因的检测来帮助亚临床诊断和早期诊断，尽早给予干预和治疗，以降低大肠癌的发病率，提高生存率。 　　参与大肠癌发生发展的基因包括原癌基因、抑癌基因、代谢酶基因、DNA损伤修复基因等，其中任一基因的改变都可能会引起癌症的发生。下面就大肠癌的基因多态性进行阐述。 　　1 原癌基因多态性 　　原癌基因(oncogene,onc)是细胞内控制细胞生长的基因，在异常表达时，这些基因不受体内各种调节因素的影响，可持续表达，或过高表达，其产物可使细胞持续增殖，原癌基因的突变缺失使原癌基因产物的功能改变。 　　1.1 Ras基因 它是一个基因家族，包括H-Ras,K-Ras,N-Ras等。在结直肠腺瘤中可以检测Ras基因家族中的一个发生点突变，其突变率与腺瘤的不典型增生程度直接相关，可作为腺瘤伴恶性潜在性的信号。绝大多数的Ras基因突变发生在Ki-Ras基因的第12和13密码子中，占所有突变密码子的88%，其他常见部位是第61密码子。Cathy Wang等[2]研究发现在II期大肠癌患者中，Ki-Ras基因突变型与预后没有明显意义。日本的Lidija Klampfer等[3]的研究表明，Ras基因突变增加了大肠癌细胞对5-Fu诱导的细胞凋亡的易感性。意大利的Daniele Calistri等[4]161-166的研究，在所检测的大肠癌患者中80%的K-Ras基因的突变发生在12号密码子，包括基因的转换和颠换，有7例患者基因突变发生在13号密码子并且全部由G→A，仅仅有2例患者的突变发生在61号密码子。可见K-Ras基因的多态性与大肠癌的发生有关。 　　1.2 c-myc基因 c-myc基因是一个具有多种功能的细胞癌基因，编码一个核磷酸化蛋白myc，定位于细胞核内。myc对促进细胞增殖及控制细胞分化、凋亡发挥着重要作用。但其表达增强时的具体作用取决于所接受的外来信号。当外界环境利于细胞生长时，表现为促进细胞增殖;当不利于细胞生长，则表现为诱导细胞凋亡。因此，c-myc具有调节增殖和凋亡的双重作用。D Arango等[5]研究证实在结肠癌细胞中c-myc水平的上调和激活使喜春碱诱导的细胞凋亡的敏感性明显增加，并且使p53积聚，说明喜春碱诱导的细胞凋亡至少部分依赖于p53的功能。Khaled R.Zalata等[6]研究发现，在印戒细胞癌和粘液腺癌中c-myc的表达比非粘液癌高。 　　2 抑癌基因多态性 　　抑癌基因(antioncogene)为负调节因子，是一大类可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因，单个等位基因缺失或突变时，另一染色体上的相应基因仍能维持其原有功能的正常表型，只有在两个等位基因都缺失或突变时，才能导致该基因的功能紊乱，表型改变以至细胞增生失控进而癌变。 　　2.1 p53基因 人的p53基因位于17号染色体短臂上(17p13.1)长约16-20kb，由11个外显子组成，编码着393个氨基酸组成的核磷酸蛋白，因其分子量为53kD而得名，是目前研究最多的一个抑癌基因。当细胞在理化因素作用下DNA发生损伤时，p53基因使细胞分裂停止在G1/S期，阻止细胞进入S期，使细胞修复损伤，恢复正常，常被称为基因的卫士。突变的p53基因产物使细胞生长增殖失控，有DNA破坏的细胞继续分裂而发生肿瘤性转化。意大利的Daniele Calistri等[4]161-166研究发现，超过1/3的大肠癌患者p53基因突变发生在密码子175，245，248和273上，并且有58%的突变是由GC→AT。JAN-SING HSIEH等[7]的研究,在所观察的患者中,早期大肠癌患者 p53基因突变没有统计学意义,而血清中p53分子标记物与淋巴结转移和大肠癌的进展期阶段有明显的相关性。 　　2.2 APC