药剂学 微型胶囊、包合物和固体分散物下.docVIP

第二节　包合物 　　一、概述　　包合物是指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中而形成的独特形式的络合物。包合过程是物理过程而不是化学过程,这种包合物由主分子和客分子两种组分加合而成。主分子一般具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊。包合物根据主分子形成空穴的几何形状可分为管形包合物、笼形包合物和层状包合物。　　包合技术在药剂学中研究和应用很广泛。药物作为客分子被包合后，可提高稳定性，增大溶解度，影响药物的吸收和起效时间，可以防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释药速度，使液态药物粉末化，可提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与不良反应等。　　二、包合材料　　包合物中的主分子物质称为包合材料，能够作为包合材料的有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。药物制剂中目前最常用的包合材料是环糊精，近年来环糊精衍生物由于其能够改善环糊精的某些性质，更有利于容纳客分子，研究和应用日趋增加。　　（一）环糊精　　环糊精（CYD）是淀粉经环糊精葡萄糖转位酶（由嗜碱性芽孢杆菌产生）作用生成的分解产物，是由6～10个D-葡萄糖分子以α-1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性、非还原性白色结晶性粉末。常见α-CYD、β-CYD、γ-CYD三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，其立体结构为上窄下宽两端开口的环状中空圆筒状，内部呈疏水性，开口处为亲水性，该结构易被酸水解破坏。　　由于这种环状中空圆筒形结构，环糊精呈现出一系列特殊性质，能与某些小分子物质形成包合物。三种类型环糊精的空穴内径及物理性质有很大差别（表）。它们包合药物的状态与环糊精的种类、药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。形成的包合物一般为单分子包合物，即药物包入单分子空穴内，而不是嵌入环糊精的晶格中。　　适宜制备包合物的有机药物条件是：原子数一般大于5，稠环数应小于5，分子量一般要求在100～400之间，水中溶解度小于10g/L，熔点低于250℃。无机药物一般不宜用环糊精包合。非极性脂溶性药物易被包合，非解离型药物比解离型更易包合。一般环糊精与药物1:1摩尔比较为适宜。　　表 三种环糊精的基本性质 项目 α-CYD β-CYD γ-CYD 葡萄糖单体数 6 7 8 分子量 973 1135 1297 分子空穴（nm） 0.45～0.6 0.7～0.8 0.85～1.0 （内径） 14.6±0.4 15.4±0.4 17.5±0.4 （外径） 　　 　　 　　 空穴深度（nm） 0.7～0.8 0.7～0.8 0.7～0.8 　　 +150.5°±0.5° +162.5°±0.5° +177.4°±0.5° 溶解度（20℃）（g/L） 145 18.5 232 结晶形状 针状 棱柱状 棱柱状 　　环糊精包合物可以改善药物的理化性质和生物学性质，在药学上的应用越来越广泛。三种CYD中β-CYD最为常用，已被作为药用辅料收载入《中国药典》。β-CYD分子量1135，为白色结晶性粉末，其空穴大小适中，水中溶解度最小，最易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大。这些性质对于制备β-CYD包合物提供了有利条件。　　（二）环糊精衍生物　　1.水溶性环糊精衍生物 常见的有甲基衍生物、羟丙基衍生物、葡萄糖基衍生物等。　　2.疏水性环糊精衍生物 目前主要为乙基化β-CYD衍生物，乙基-β-CYD溶解度比β-CYD更低，比β-CYD吸湿性小，在酸性条件下比β-CYD更稳定。用作水溶性药物的包合材料，能够降低药物的溶解度，达到缓释效果。　　三、常用的包合方法　　将环糊精与客分子共混于溶液中是制备包合物的一般方法，使用这种方法时，水是必需的。也可以采用水与甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、乙腈的混合溶剂。多数情况下，生成包合物后溶解度急剧下降，简单滤过即可将生成的包合物从溶液中回收。采用加热处理或超声波技术有利于包合物的形成。　　（1）饱和水溶液法 又称重结晶法或共沉淀法，系将CYD配成饱和水溶液，加入药物（难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解）混合30分钟以上，使客分子药物被包合，所形成的包合物可从溶液中分离出来。对于一些水中溶解度大的药物，部分包合物仍可溶解在溶液中，可加入某些有机溶剂，促使包合物沉淀析出，将析出的沉淀滤过，根据药物性质选择适当的溶剂洗净、干燥即得。　　（2）研磨法 又称捏合法，系将β-CYD与2～5倍量的水混合，研匀，加入客分子药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨至糊状，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥即得包合物。　　（3）冷冻干燥法 如制得的包合物易溶于水，且在干燥过程中易分解变色的药