Ecadherin黏附系统及其和肿瘤侵袭转移的关系.pdfVIP

476 综述 E—cadherin黏附系统及其与肿瘤侵袭转移的关系 石珍亮张逊‘ 关键词钙黏着糖蛋白类肿瘤转移肿瘤侵润综述【文献类型】 侵袭与转移是恶性肿瘤最基本的生物学特征，也是导致 2 F．,--cadherin黏附系统的调控机制 肿瘤患者治疗失败及患者死亡的主要原因。肿瘤的侵袭、转 2．1 E—cad相关蛋白E—cad表达降低的肿瘤易发生侵袭 移是个复杂的过程，涉及面很广，如癌细胞本身的生物学特 和转移，但近来发现一些E—cad表达较强的肿瘤其转移性仍 性，宿主细胞及细胞外基质与癌细胞的相互作用等Ⅲ。最早是 Liotta提出的黏附、降解、移动学说，每个步骤也是有多个因E—cad胞内区相互作用的蛋白质，它参与调节E—cad的黏附 素的共同参与，因而其具有复杂性，其中细胞黏附参与并起 着重要作用。目前已分离鉴定出4类与肿瘤转移有关的细胞 adhesion 黏附分子(cell molecules，CAM)，它们是整合蛋白、已发现4种同，包括a—catenin(102ku)、B—catenin(92ku)、～一 免疫球蛋白超家族分子、钙黏附蛋白和选择素[21。钙黏附蛋白 eatenin(plakoglobin，83 (eadhefin)是一类主要介导细胞间同质黏附的钙依赖性跨 膜糖蛋白，其作用依赖于ca“，至今已鉴定出分布于不同组 织的钙黏素30余种pI，主要为分布于上皮组织中的E—cad酪氨酸激酶的底物，直接与E—cadhefin的膜旁区结合，不和 (epitheliacadherin，L-CAM)，近年来已成为肿瘤细胞侵袭和 转移研究的热点之一。 体聚合形式形成细胞连接，但不够稳定，其胞内部分和细胞 骨架蛋白的相互作用对于增强细胞间黏附的稳定性非常 l E--cadherin的结构及功能 重要。 1．1 2．2 E—cad的结构及生物学特性人类的E—cad编码基因 22．1附近，eDNA全长4．8kb，人类E— 机制 定位于16号染色体q 2．2．1 cad基因DNA长达100kb，由16个外显子及15个内含子组 成川。E—cad蛋白由723—748个氨基酸组成，分子质量为CDHl基因突变在肺癌、肝癌、胃癌和乳腺癌等多种肿瘤都可 80～124 ku，包括N一端胞外区、高度疏水的跨膜区及c一端胞 发现。突变常常发生在E—eadhcrin的细胞外结构编码区，尤 内区。胞外区包含第6、7、8、9、10、11共6个外显子，其第一其是钙离子结合区，常表现为杂合子缺失(LOH)或纯合性丢 区(ECL或CHI)能与caz+特异性地结合而发挥细胞黏附功失。突变类型有点突变、外显子丢失及碱基缺失、插入突变 能。如CHI所含等位基因缺失或突变，可使E-cad丧失黏附 功能，所以CHI决定着cad超家族的共同特征闭。胞外区通过检出CDHl基因的杂合子缺失，主要发生在进展期肝癌。 2．2．2 “His—Ala—Val”，即HAV三肽序列结构识别和介导同种细胞CDHl基因启动子的甲基化DNA的甲基化使得染 互相黏附。胞内区含2个高度一致的同源性基元，每个基元 色体结构发生改变，转录因子和RNA聚合酶Ⅱ难以接触 由30～35个氨基酸序列组成，分别被命名为CH2和CH3，为DNA，从而基因表达下调。CDHl启动子5 7区CpG岛甲基化 在乳腺癌、前列腺癌和肝癌等都有发现。这种甲基化是可逆 经典cad所共同拥有。胞内区通过d、p、1连接蛋白 (catenins)与微丝、中间丝、肌动蛋白相连接，形成复合体，使的。Matsumura等【gl发现在肝癌TNMI期有44％、Ⅱ期有24％ E—cad被锚定于细胞骨架上，与相邻细胞形成稳定连接。