和放疗联合的自杀基因治疗的现状.pdf

CunlcalMedical 468 JournalofChina，2002．Vol9，No．5 ■现状与展望■ 与放疗联合的自杀基因治疗的现状+ 赵军冯跃孟荣贵 (第二军医大学附属长海医院普外科，上海200433) Gene and TheCombinationofSuicideTherapyRadiotherapy Zhao Yue ofGeneral Jun Feng MengRonggul(DepartmentSurgery，Changhai 200433) 以特异性杀伤基因表达细胞。②杀伤多药耐药 l自杀基因的概念 (MDR)肿瘤细胞：大多数自杀基因治疗是通过将有 目前国际上已有200多个基因治疗项目应用于 毒的药物掺人肿瘤细胞DNA合成以阻止细胞生长 临床，其中恶性肿瘤的基因治疗占了2／3，而自杀基 而实现，因此它能有效杀伤MDR肿瘤细胞。③仅 因治疗又占恶性肿瘤基因治疗的1／5以上。自杀基 需基因的短暂表达：基因的表达只需将定量的前药 因治疗已由最早的用于治疗卵巢癌发展到对多种肿 置换成足以杀伤肿瘤细胞的剂量即可，而无需基因 瘤和疾病的治疗，如：脑胶质瘤、恶性黑色素瘤、头颈 的长期表达。④只需一小部分肿瘤细胞表达基因： 部鳞癌、结直肠癌及骨髓移植等-1J。自杀基因治疗 绝大部分自杀基因存在明显的旁观者效应，只要有 是利用转基因技术，将哺乳动物细胞中没有的自杀 10％以上的肿瘤细胞表达自杀基因，就可以杀伤绝 基因转导人肿瘤细胞内，而该基因的表达产物，能将 大部分甚至全部肿瘤细胞。⑤自杀基因是良好的瘤 全身给予的、无毒的前体药物(前药)转变成毒性产 苗：被自杀基因杀伤的肿瘤细胞具有比照射灭活的 物，从而影响肿瘤细胞的遗传物质合成并最终引起 基因未修饰肿瘤细胞更强的免疫原性。 肿瘤细胞的死亡。其治疗肿瘤的主要机理是【2J：① 但是，它也存在不足之处，如：自杀基因诱导机 肿瘤细胞内前体药物毒性产物的高浓度淤积，发挥 体的免疫反应不够强大，体内应用对肿瘤细胞的转 细胞毒杀伤作用。②旁观者效应：Nishihara等…3将导效率比较低等。因此，各种与其他治疗方法联合 HSV一施基因转导入甲状腺癌细胞株内，发现只要 应用的自杀基因治疗应运而生。其中有：①自杀基 存在20％～50％的转化细胞即可导致90％以上的因与细胞因子基因的联合应用：细胞因子是一类由 肿瘤细胞死亡。这种未转导细胞被杀死的现象被称 免疫细胞和相关细胞产生的调节细胞功能的高活 effect)。目前研究最多的两性、多功能的蛋白质多肽分子，将细胞因子基因转导 为旁观者效应(bystand 种自杀基因前药系统是HJ：大肠杆菌胞嘧啶脱氨基 人肿瘤细胞内，可以大大增强肿瘤细胞的免疫原性， 有效诱导肿瘤细胞特异性抗肿瘤免疫功能。自杀基 酶(eytocinedeaminase，CD)基因／5一氟胞嘧啶(5 一fluorocytosine，5一FC)系统；单纯疱疹病毒胸嘧因的表达可以直接杀伤一部分肿瘤细胞，细胞因子 ki． 基因的表达也可以激发机体的抗肿瘤免疫功能。② 啶核苷激酶(herpessimplexvirus—thymidine 自杀基因与放疗的联合应用：目前有学者对各种肿 D_ase，HSV—tk)基因。更昔洛韦(ganeiclovir，GCV) 系统。由于自杀基因治疗独特的作用机制，其有许