真核生物基因组中插入缺失与突变热点关系的研究-附件2.DOC

附件2 论文中英文摘要格式 作者姓名：王强 论文题目：真核生物基因组中插入/缺失与突变热点关系的研究 作者简介：王强，男，1979年8月出生，2004年9月师从于南京大学陈建群教授，于2007年6月获博士学位。 中 文 摘 要 通常认为，自发突变在基因组中是随机分布的，然而突变热点又是经常出现的。现已进行了广泛的研究，但是还没有一种普遍的机制来解释突变热点的存在。本文以六对基因组比对为对象，其中包括灵长类、啮齿类、水稻和酵母，研究距插入/缺失(indel)周围核苷酸替代的情况。每一对比对中，核苷酸差异都与indel的距离呈负相关，并且与indel的大小及周围indel的丰度显著相关。通过比较含有indel的世系和含有原始等位基因的世系之间突变积累的情况，发现有indel的存在时，替代率会升高，且有独特的替代模式。我们认为，在杂合体中indel对于其周围序列有诱变作用，突变率大约会升高10倍。根据这种突变模式的一致性，可以认为indel诱导的核苷酸替代是一种普遍的突变机制，并且在创造遗传差异中起着重要作用。这些普遍存在的“增变子”可能对物种形成、表型进化等过程有着很大的贡献。本研究表明，indel在基因组进化中所起的作用比人们先前想象的要大得多。 真核生物基因组中indel对其周围序列有诱变作用，因此它的发生频率很大程度上决定了一个区域的进化速度。但是人们对产生indel的机制却知之甚少。同样通过上述六对基因组比较，通过滑动窗口法分析GC含量的变化，发现indel多发生于GC含量相对低的地方，即低GC谷。这一事实暗示着GC含量的剧烈变化与indel的发生相关。经过验证，我们确认GC变化的程度同indel频率及核苷酸差异紧密相关。非编码区中的GC变化较编码区中更为剧烈。此外，我们观察到紧靠编码区有一个较深的GC谷，这表明编码区周围在快速变异。我们的结果表明相对低的GC含量会增加indel的发生率，进而较多的indel会造成这一区域有较高的核苷酸突变率。因此，沿染色体的GC含量的变化对于控制区域间差异的水平起着至关重要的作用。在某种程度上，染色体上各个区域的GC变化的模式可能是适应性进化的结果，以满足各个区域对突变的要求。换言之，GC变化的非随机性分布是选择的结果，进而它又决定了indel的非随机性发生。 关键词：真核生物；基因组比较；插入/缺失；突变热点；GC含量 Indels correlated with mutation hot-spots in eukaryotic genomes Wang Qiang ABSTRACT Mutation hotspots are commonly observed in genomic sequences but poorly understood mechanistically. Here we investigate the distribution of nucleotide substitutions around insertion/deletions (indels) in six independent genome comparisons, including primates, rodents, rice and yeast. Nucleotide divergence is negatively correlated with distance from an indel in each of these genomic comparisons, and is significantly correlated with the size and abundance of nearby indels. By comparing the accumulation of mutations on lineages containing an indel mutation to a lineage containing the ancestral allele, we find increases in the substitution rate in the presence of an indel and specific substitution signatures. We propose that heterozygosity for an indel is mutagenic to surrounding sequences, and estimate the increase in mutation rate to be on the order of 10-fold. The consistency of these patterns suggests