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真核细胞翻译起始因子4E在肿瘤发生与发展中的作用 真核细胞翻译起始因子4E在肿瘤发生与发展中的作用 作者：刘子沛 王曙光 崔彦　 作者单位：1 400038 重庆，第三军医大学西南医院全军肝胆外科研究所； 2 100101 北京，解放军第三○六医院总装备部普通外科中心 真核生物蛋白合成有着相同的合成体系，在这一体系中存在着仅在某些病理情况下才有表达差异的调节因子。在肿瘤的发生和发展过程中，许多与肿瘤相关的蛋白异常表达。这些异常表达的蛋白在翻译水平上可能存在有共同的调控因素，而真核细胞翻译起始因子(eukaryotic translation initiation factor 4E,eIF4E)在这种共同的调控机制中可能发挥重要作用。 1 eIF4E的作用 eIF4E是一个分子量为25×103多肽，其基因位于4q214q25。近来有大量报道在植物、无脊椎动物和哺乳动物中发现eIF4E的同源蛋白［1］。eIF4E是一个游离多肽或翻译启动因子复合体的一部分，具有单一的Α和/或Β结构域(包括8条不平行的Β链形成的弯曲的Β片层以及3条长的Α螺旋)。mRNA5m7GpppX帽子结构(5三磷酸7甲基化鸟苷)与eIF4E空间表面凹陷的疏水口袋中两条8个色氨酸组成的保守残基结合，形成三明治夹心结构。eIF4E的结构保证其能够特异的与mRNA5帽子结构结合后，使其5非翻译区(5UTR)解旋，在mRNAs代谢、剪接、3末端加工、运输、稳定、翻译中起重要作用。mRNAs与核糖体结合是个限速步骤，它使起始密码子能扫描并最终与完整的核糖体结合，蛋白质的合成才得以进行。反式作用因子和/或顺式作用元件作用于5UTR或3UTRs，其中翻译起始因子(eIF)是主要的调节因子。eIF4E在eIF4F 3个亚单位中其含量较其他起始因子少(平均每个核糖体0.01～0.2个分子eIF4E，而其他平均为每个核糖体0.5～3个分子)，但却起重要作用。 eIF4E参与从mRNAs池中选择某一mRNA形成起始复合体。在翻译中帽子结构受到eIF4F复合物的调节。eIF4E的活性涉及细胞的有丝分裂、 胚胎发育和细胞凋亡，其作用认为是通过增强某些生长因子或重要的细胞生长调节因子的翻译而发挥的。正常情况下，eIF4E水平相对较低，在蛋白质合成起始阶段起限定作用。在eIF4E低表达时，strong mRNAs的翻译将很快达到最高值，但weak mRNAs不能与有限的eIF4E结合，导致低表达。当eIF4E在较高表达时，选择性地加强weak mRNA的翻译，使weak mRNAs被较好的表达，使细胞进入周期并分化增殖。进一步增加eIF4E，并不能进一步增加strong mRNAs的翻译，但可使weak mRNAs表达进一步增加，使细胞生长加速，并产生形态上的改变。eIF4E再进一步增加，使控制细胞周期的关键因子不成比例地增加，细胞可能经历畸形有丝分裂和/或凋亡，导致基因不稳定，并导致细胞癌变。eIF4E调控多种肿瘤相关mRNA的翻译，这些mRNA涉及到多种蛋白合成、细胞周期及癌基因的激活、癌变、自分泌生长刺激、细胞生存、侵袭和与细胞外环境间的通讯，因此，eIF4E介导的许多mRNA的翻译调控在肿瘤形成和转移中发挥中枢作用［2］。 核糖核酸还原酶(RNR)催化核糖核酸二磷酸(NDPs)向脱氧核苷二磷酸(dNDPs)转变是DNA合成过程中特异的限速步骤。研究证实，eIF4E在翻译水平调节RNR2，后者协同许多癌基因在哺乳动物细胞株的转换中起重要作用，间接加强原癌基因DNA的合成。eIF4E还能够改善创伤愈合，肽结合eIF4E亦能引发细胞凋亡［3］。 2 eIF4E的活性调节 eIF4E数量和/或活力受到自身磷酸化、翻译抑制蛋白家族活性以及基因转录等因素的调节。 2.1 eIF4E的调控 eIF4E基因受ras、cmyc基因的调控。RinkerSchaeffer等［4］将Haras转染到鼠胚胎纤维母细胞，检测eIF4E基因的表达，结果发现Haras的表达增加了蛋白合成速度，并验证ras基因加强了eIF4E蛋白的磷酸化。Rosenwald等［5］检测血清刺激的纤维母细胞中cmyc、eIF4E的mRNA水平，发现eIF4E mRNA的升高紧接在cmyc mRNA升高之后；在转染了cmyc的鼠胚胎纤维母细胞中eIF4E mRNA升高；在BALB/c3T3细胞中，cmyc功能被激活后eIF4E mRNA及蛋白质水平均升高。认为eIF4E是cmyc的靶基因，后者引起前者的mRNA升高进而引起蛋白质的升高。 2.