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分子靶向治疗肝细胞癌 Kimberly Terry 1；Mehmet Sitki Copur 2； 内布拉斯加大学药学院，奥马哈，美国； 2、圣弗兰西斯癌症治疗中心，格兰德岛，美国。 摘要 肝细胞癌（HCC）在最常见的癌症中排名第五，在全球相关癌症死亡率因素中排名第三。尽管许多研究者努力研究了几十年，全身化疗或激素治疗在生存期方面依然没有明显的改善。大多情况下患者存活期为8个月，1和3年的生存率分别为20%和5% 。另外，肝细胞癌的有效治疗方法远远不能令人满意。对这种疾病发病机制的更高层次了解和对分子靶点的识别治疗和干预，以及具有发展前景的分子靶向疗法的利用可能会改变这种不乐观的局面。从这点上来看目前我们将集中研究肝细胞癌的分子发病机制，探讨有用的和具有未来发展前景的的并且基于针对这些途径的治疗方法的分子。在这个领域，未来的研究将临床效益最大化，并通过对新型靶向药物的利用将毒性和成本最小化。 关键词：肝细胞癌 治疗 分子疗法 新型靶向药物 1.前言 全球最常见的癌症排名第五和全球癌症相关死亡最常见的原因中第三，肝细胞癌是一个巨大的挑战[ 1、2 ]。几十年来，在美国肝细胞癌发病率几乎翻了一番[ 3 ]。由于导致疾病的是多发病因，肝癌患者人群往往非常不同。它可以由不同种类的基础病变引起如乙型和丙型肝炎，非酒精性脂肪性肝炎，血色素沉着症，自身免疫性肝炎，酒精肝脏疾病，原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎。多种不同等次的药物比如激素和细胞毒性药物用于全身治疗对人体没有多少好处。提高对肝细胞癌发生机制的认识，加上导致肝细胞癌发展的大量分子途径的发现，创造了一个很好的机会以确定新的目标和有效的治疗方法（图1）如：索拉非尼，肝细胞癌晚期患者生存率提高的初步论证开辟了一个新分子靶向治疗的领域，以致新型药物不同光谱 图1：肝细胞癌中改变的信号转导通路 的发现，目前许多项目正在积极进行临床调查与发展。靶向药物如血管生成抑制因子、表皮生长因子受体、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，胰岛素样生长因子等正处于临床开发的不同阶段（图2）。而这些具有针对性的治疗可以提供希望给不愿意接受手术切除或移植的患者作为主要治疗的方式，它们可以参与具有前景的辅助疗法，并在此基础上与目前可用的治疗方法相结合。在这篇文章中我们将回顾肝细胞癌的发病机制的识别路径以及目前可用的可发展的靶向治疗途径。 图2：分子靶向治疗肝癌 2.途径和靶向治疗 2.1：血管内皮生长因子，成纤维细胞生长因子，血小板衍生的生长因子和受体（血管内皮生长因子／血管内皮因子受体，成纤维细胞生长因子／成纤维细胞生长因子受体，血小板源生长因子／血小板源生长因子受体）通路 肝细胞癌（HCC）是一种血管内实体肿瘤。在肝癌中血管内皮生长因子（VEGF）介导的在血管生成中起着至关重要的作用，它也是一种潜在的治疗目标。VEGF能通过诱导几种类型的细胞包括肝细胞，肝星状细胞，内皮祖细胞等对血管的扩散和生长发挥功能，因此，阻断VEGF介导的途径或者通过抗VEGF中和抗体或酪氨酸激酶抑制剂阻止血管的发生和生成。除了血管内皮因子，最近在肝细胞癌中其他几个血管生成因子被确定。这些因素通过血管内皮生长因子或血管内皮独立生长因子的途径调节血管生成过程的相互作用[ 5、6 ] 。血管内皮生长因子（VEGF）和微血管密度水平的增加已被证明与肝细胞癌患者生存恶化息息相关[7-9]。一个III期临床试验表明，抗血管生成药物“索拉非尼”可以延长肝细胞癌晚期患者总体生存期。在2008年，作为第一个曾经显示出对致命疾病治疗改善有重大意义的药物 [10] 。自那时以来，一些抗血管生成药物和其他分子靶向药物目前已经在原发性肝癌的临床试验评估（表1）。 表1：靶分子和治疗药物 靶向分子 药物制剂 血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体 索拉非尼 贝伐单抗 瓦他拉尼（PTK787） 西地尼布（AZD2171） 布立尼布 舒尼替尼 帕唑帕尼（GW786034） Linifanib(ABT869) 表皮生长因子/表皮生长因子受体 西妥昔单抗 厄洛替尼 吉非替尼 拉帕替尼 胰岛素样生长因子/胰岛素样生长因子受体OSI-906 BMS554417 IMC-A12 AVE1642 BII022 Ras/Raf/MEK/ERK 索拉非尼 司美替尼 PI3K/Akt/m TOR MK2206 AZD8055 依维莫司 西罗莫司 替西莫司成纤维细胞生长因子来那度胺贝伐单抗免疫调节药 贝伐单抗，即人类重组单克隆抗体，已经被证明靶向血管内皮生长因子可以作为单剂或和细胞毒性剂或其他目标组合。在多中心临床研究II期阶段46例肝疾病患者有代偿性肝病和不能手术