肿瘤微环境乏氧对化疗敏感性影响.pdfVIP

维普资讯 2004年 11月第 31卷第 11期 ForeignMedSci OneolSect，November2004一Vo1．．3．1— 0 11 肿瘤微环境乏氧对化疗敏感性 的影响 陆雪官综述 冯炎审校 摘要 肿瘤微环境乏氧不仅使肿瘤 自身更具侵袭性，容易发生远处转移，而且能使肿瘤对放化 疗的抗拒性增加 ，从而降低其疗效。肿瘤微环境乏氧影响化疗敏感性的机制可分为直接耐药和间 接耐药两种 ，现简要综述此方面的研究进展 。 关键词 肿瘤；低氧；药物疗法 ；药物耐受性 中图分类号 R730．53 文献标识码 A 文章编号 1000—8225(2004)11—0833·03 恶性肿瘤 内微环境的变化 ，包括血流低灌注 、乏 目前，肿瘤微环境乏氧影响化疗敏感性的机制 氧状况存在和酸碱度改变可能影响肿瘤对化疗药物 大致可以分为生理性耐药 (physiologicalresistance) 的敏感性L】j，其中有关肿瘤微环境乏氧对化疗敏感 和生化性耐药 (biochemicalresistance)两方面 。 性的影响近年来受到广泛关注。临床上有许多证据 也可分为直接耐药 (directresistance)和间接耐药 表明肿瘤微环境乏氧不仅使肿瘤 自身更具侵袭性 ， (indirectresistance)两种 ，现予分述。 容易发生远处转移 ，而且能使肿瘤对放化疗的抗拒 2．1 直接耐药 性增加 ，从而降低其治疗疗效。同时，对细胞适应乏 许多化疗药物 (如马法兰 、博来霉素和足叶乙 氧微环境生物学机制 的深入认识 ，将为治疗肿瘤提 甙等)的抗肿瘤效应依赖于肿瘤细胞的含氧状况。 供新的策略 ‘。 已有研究表明，烷化剂如马法兰是通过在肿瘤细胞 1 临床证据 分化过程 中其解离出的烷化基团 (丁烷基 团)与 观察肿瘤微环境乏氧对化疗敏感性影响的临床 DNA双链形成交叉连接，从而使 DNA不能合成而 证据得益于肿瘤乏氧检测技术的发展和临床应用。 达到抗肿瘤作用的。肿瘤细胞乏氧时，亲核物质如 目前 ，已经建立的检测方法有肿瘤血管分析、肿瘤代 谷胱甘肽产生增多，进而与烷化基团竞争共同的靶 谢程度测定、肿瘤细胞的DNA损伤 、氧电极直接测 点DNA，因而降低 了化疗 的敏感性 。另外，有部 定肿瘤内氧的压力、放射性乏氧标志物和内源性生 分药物 (如博来霉素和足叶乙甙)在肿瘤细胞乏氧 物学乏氧标志物等 j。Koukourakis等 分析 75 时由于 自由基产生减少或清除增多，阻止了DNA单 例采用同期放化疗的局部晚期头颈部鳞癌病理标本 链断裂 (single—strandbreaks)的形成，因此降低 了化 发现 ，乏氧诱导 因子 (hypoxiainduciblefactor，HIF)一 疗疗效。 1ot和 HIF-2a高表达者完全缓解率明显低于低表达 2．2 间接耐药 者(P=0．007，P=0．02)。Rudat等 对 4l例病 肿瘤微环境乏氧对化疗敏感性影响的间接耐药 理证实为头颈部鳞癌患者采用加速超分割放疗 ，其 是通过多条途径实现的，目前 比较肯定的途径有以 中2l例同时应用化疗。治疗前对所有患者的颈部 下几条 ：① 由于肿瘤内存在血管的动静脉短路和无 淋巴结转移灶采用Eppendorf氧电极测定氧分压，结 功能性血管，导致肿瘤内的血流灌注量下降和血供 果显示氧分压 (pO)0．33kPa患者的生存率高于 失调，从而限制了化疗药物的运送和不均匀分布，达 ≤O．33kPa者 (P=0．05)，单因素和多因素分析显 不到有效的最大治疗水平 的血药浓度 ，特别是对在 示肿瘤 p0 是影 响患者的独立预后 因素。Stadler 血管内半衰期短的化疗药物影响更明显L】。另外， 等 分析T2～4N0～3M0头颈部癌放化疗结果，认 研究已表明肿瘤乏氧细胞位于距离供血血管 5