糖原合酶激酶3和2型糖尿病.pdfVIP

国外医学内分泌学分册 2005 年 4 月第 25 卷增刊 　Section Endocrinol Foreign Med Sci , April 2005 , Vol 25 , Suppl ·19 · 糖原合酶激酶 3 与 2 型糖尿病 牛桂芬综述 　肖谦审校 　　【摘要】　糖原合酶激酶 3 ( GSK3) 作为表达于各种组织的丝/ 苏氨酸激酶 ,具有广泛的细胞调节 功能 ,可抑制糖原合成及葡萄糖转运 ,促进糖异生并阻碍胰岛素信号转导 ,抑制胰岛素分泌 ,从而发挥 升高血糖的作用 。研究表明 ,2 型糖尿病时 GSK3 活性明显升高 ,它可能对 2 型糖尿病的发生 、发展产 生重要影响 。抑制 GSK3 的活性可能成为治疗 2 型糖尿病的新途径 。 【关键词】　糖原合酶激酶3 ;2 型糖尿病 ;胰岛素抵抗 　　胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是 2 型糖尿病的 从而阻止其与底物结合 , 以致失活 。GSK3 也可被 ( ) 主要发病机制 。近年研究发现 , 糖原合酶激酶 3 丝裂原活化蛋白激酶 MAPK 下游激酶磷酸化其 9 ( ) β 位丝氨酸/ 2 1 位丝氨酸而失活 。一些生长因子如表 GSK3 在糖代谢 、胰岛素信号转导及胰岛 细胞分 ( ) 泌过程中发挥重要作用 ,其活性升高可引起胰岛素 皮生长因子 EGF 可经 PI3K/ PKB 和 MAPK 两条途 抵抗 、抑制胰岛素分泌 ,与 2 型糖尿病的发生 、发展 径抑制 GSK3 。Wnt 信号途径是另一个抑制 GSK3 密切相关 。 的重要机制 , 该途径中胞浆蛋 白Dvl 和 FRAT 破坏 1 　GSK3 概述 GSK3 与 axin 的交互作用 , 导致 GSK3 失活 。有研 1. 1 　结构及功能 　GSK3 是分布于各组织的丝/ 苏 究提示 , GSK3 与 axinAPC 复合体螯合时 ,才能磷酸 氨酸蛋白激酶 ,在哺乳动物有两种异构体 : GSK3α 化降解β连环蛋白,使其不能积聚并进入核内发挥 (51 ku) 和 GSK3β(47 ku) 。它们在激酶结构域有 作用 。 97 %的同源序列 ,较为明显的区别在于 GSK3α有一 2 　GSK3 与 2 型糖尿病 个 N 端甘氨酸丰富的延长尾部 。二者表达模式 、底 2 . 1 　2 型糖尿病时 GSK3 蛋 白水平及活性变化 　 物选择及功能均不同。 Nikoulina 等[ 1] 发现 ,糖尿病患者肌肉中 GSK3 蛋白 糖原合酶不是 GSK3 的唯一底物 ,受 GSK3 调节 水平比非糖尿病患者高 30 % ,且其肌肉中 GSK3 总 的底物有多种 ,包括丙酮酸脱氢酶、胰岛素受体底物 活性是非糖尿病患者的 2 倍 。有研究提示 , GSK3 ( ) 活性升高可能是其调控机制变化所致 。2 型糖尿病 IRS 1 等代谢和信号蛋白,tau 、神经细丝等结构蛋 ( ) ( ) 白,热休克因子 HSF 1 、cAMP 反应元件结合蛋 白 大鼠脂肪细胞中蛋白磷酸酶 PP 2A 活性明显升高 , (CREB) 等转录因子 。这些底物按结合方式不同分为 而 PP2A 催化亚基可使 GSK3 的 9 位丝氨酸脱磷酸 primed 及 nonprimed 两类 ,priming 磷酸化后可提高底 化激活 ,故认为 GSK