鼠双微染色体2作为肿瘤治疗新靶点地的研究进展.pdfVIP

中国药理学与毒理学杂志 2009年6月；23(3)：232—236 ·232· ChinPharmacolToxicol2009 J Jun； 23(3)：232—236 鼠双微染色体2作为肿瘤治疗新靶点的研究进展 王多多，翁勤洁，张蕾，何俏军，杨波‘ (浙江大学药学院药理毒理与生化药学研究所，浙汀杭州310058) 摘要：鼠双微染色体2(mdm2)是一种进化保守的癌基因。过与P53的结合介导其出核，减弱其转录活性，并促进其降 其编码蛋白参与细胞调控的多条通路。在肿瘤的发生和发展 解。除此之外，MDM2还可以与P21蛋白、早幼粒细胞白血 过程中发挥重要作用。很多人类肿瘤中都存在着mdm2基病(promyeloeytic 因扩增和(或)MDM2蛋白的过度表达。MDM2主要通过与白(retinoblastoma P53蛋白中Phe”，Trp23和Leu26位点的结合参与MDM2一P53依赖性的作用，参与到细胞增殖及凋f调控过程的多条通 作用的负反馈环。P153蛋白可以促进MDM2的表达，而 路o“。冈此，MDM2被认为是肿瘤治疗中的潜在靶标，已经 MDM2则可以通过与P：53蛋白的结合介导其出核，减弱其转 成为目前肿瘤治疗研究的热点。其中MI)M2和P53相互作 录活性，并促进其降解，发挥P53依赖性的MDM2活性作用。 用的小分子抑制剂的研究是肿瘤治疗的一个新策略，具有广 同时，MDM2还可以通过与P2l蛋白、早幼粒细胞白血病蛋 阔的应用前景。 白、成视网膜细胞瘤蛋白Rb等的结合而不依赖于l】53促进 肿瘤的生长。低氧环境及肿瘤抑制因子PTEN、抑癌蛋白1依赖P53的MDM2活性 ARF等刺激因子均可以通过时MDM2的活性调控影响 MI)M2的功能发挥。在此基础上，针对MDM2一P53之间相互P53是一个在多种应激条件下可以被激活的潜在的转录 作用的化合物研究受到了较大关注。其中MDM2特异性拮因子，有包括转录活性区域、N端富含脯氨酸的区域、DNA的 抗剂nutlins高度模拟了P53肽段进而与P53竞争结合结合位点以及在C端存在的1个四聚化区和1个规则调节区 域在内的多个位点。这种结构允许P53蛋白的四聚化、与 MDM2表面的P：53口袋域，干扰MI)M2．P53的相互作用，从 而导致了P：53的稳定以及P53通路的激活。关于nutlins在DNA结合并凋节不同基因的表达而发挥不同的牛物学功能。 肿瘤细胞周期、凋亡、新生血管形成及药物合用等方面的研 究结果表明，其作为分子工具可有效地抑制或阻断MDM2作互作用通过免疫沉淀实验被证实，两者之间的作用位点也已 用，为肿瘤的治疗提供了全新的思路和策略。 经得到阐明。通过p53基因的部分缺失和突变，发现MI)M2 关键词：原癌基因蛋白质e-rodin2；肿瘤抑制蛋白P53；肿结合在P53N端的转录活性区域。对153N端11个氨基酸和 瘤：nutlins MDM2 N端109个氨基酸片段形成的复合物晶体进行x衍射 nm2，二 分析结果表明，MDM2—153结合界面的表面积为14．98 中图分类号：R730 者之间主要以疏水作用结合。MDM2疏水裂隙界面上排列有 文献标识码：A 14个芳香性和疏水性氨基酸，P53的疏水面与MDM2螺旋结 文章编号：1000-3002(2009)0