03第三章 药物代谢动力学.pptVIP

零级动力学的特点： （1）某些药物剂量过大，超过机体消除能力，体内 药物以最大消除率衰减，即恒量消除。 （2）药物血浆t1/2不是一个恒定数值，随药物血浆 浓度高低而变化。在血药浓度降至最大消除能 力以下时，则转变为一级动力学消除。 （3）多次用药时增加剂量可以超比例地升高血药浓 度，理论上没有Css，消除时间大大延长，易 致蓄积中毒。 三、连续多次给药的药物血浆浓度变化 以一级动力学消除的药物为例： 1．恒速iv给药，药物血浆浓度没有波动，逐渐上 升，约经5个t1/2达到相对稳定，即稳定浓度。 此消除与静滴速度相等。 2．分次注射给药，也必须经5个t1/2才能达到稳 态，但血药浓度有波动，间隔时间长，波动大 ，相反则波动小。 3.不论恒速静滴还是分次给药达到Css后，中途 改变给药速度，则需再经5个t1/2才能达到新 的Css。 4.负荷剂量：是指首剂增大的剂量，能使血药浓度迅速达到Css，即立即使体内药物达到稳态浓度所需的剂量。 连续恒速给药时的适量曲线 为了维持较恒定的有效血药浓度，除了少数半衰期特短或特长的药物以外，一般采用每隔一个t1/2给予半个有效剂量，反复给药，是较为安全的。 1．生物转化的步骤和意义 药物在体内的生物转化有两个步骤： 第一步：是在体内有关的酶的影响下，药物被 氧化 （oxidation） 还原 （reduction） 水解 （hydrolysis） 注：经此步骤的产物多为没有活性的的代谢产物，但也有部分的药物经此途径成为有活性或有毒性的代谢物。 第二步： 是结合(conjugation)过程，即经第一步骤所产生的代谢产物与体内的某些代谢物（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、甲基）等基团结合，增加代谢产物的水溶性和极性，以利于代谢产物的排泄。 各种药物所经历的转化步骤不尽相同 2．肝脏微粒体酶系统（hepatic microsomal mixed oxidase system ） 药物的生物转化要靠酶的促进作用，并且主要是肝脏微粒体酶系统。此酶的专一性很小，能对多种脂溶性高的药物发挥生物转化作用。 其中的主要的氧化酶是细胞色素P450，它与一氧化碳结合后其吸收光谱的最大吸收风在450nm处，故名。 （1）酶系统的组成和其功能 辅酶Ⅱ（NADPH）：提供电子 黄蛋白（氧化型===还原型）：转递电子 铁蛋白（Fe3+===Fe2+）：转递电子 细胞色素P450（氧化型===还原型）：氧化 或还原药物；又称为多功能（或氧化、还原） 酶系统。 （2）特点 A.作用的专一性很底，许多药物均可被它转化。 B.活性有限，达到极限后，数种被转化的药物之间会发生竞争性抑制现象。 C.酶活性的个体差异很大。 D.可被某些药物所诱导（酶促作用）或抑制（酶抑作用）。 (3）肝药酶诱导剂和肝药酶抑制剂（enzyme inducer enzyme inhibitor） 凡能诱导肝药酶，使其活性增加的药物称为肝药酶诱导剂。 相反，凡能抑制肝药酶活性的药物称为肝药酶抑制剂。 For example： 苯巴比妥与双香豆素合用，可使后者的抗凝血作用减弱，突然停药，又可能使患者对双香豆素敏化或中毒。 氯霉素是一种肝药酶抑制剂，与苯妥英或甲糖宁合用时可使后者血浓度增高，导致毒性反应。 六、排泄（excretion） 药物作用的终止有时依赖于从机体的排泄 最常见的模式是： 药物--药理作用--生物转化--无活性产物--排出体外。 有时药物是以无药理活性的形式给予，而在体内代谢成有活性的形式。因而药物的排泄和药物的代谢必须区别对待。 药物排泄的主要器官是肾脏、肝脏、胃肠道和肺，其它次要的途径是汗和乳汁。 (一）肾脏排泄 肾脏是药物最重要的排泄器官 经肾脏排泄的药物有两种方式： 肾小球滤过（glomerular filtration） 肾小管分泌（active tuble secretion ） 同时也有 肾小管的重吸收作用（passive tuble reabsorption） 特点： 1.肾小球毛细血管膜的通透性较大，绝大多数 药物可以滤过； 2.因水份的再吸收，使药物在原尿内的