基于势能面扫描和3D-QSAR方法邻氨基苯甲酰胺类杀虫剂活性构象研究.pdfVIP

开拓创新 基于势能面扫描和3D—QSAR方法的邻氨基苯甲酰胺类杀虫剂活性 构象研究 蒋丹平，程家高，邵旭升，徐晓勇，李忠 (华东理工大学药学院，上海市化学生物学重点实验室) 摘要：活性构象是药物与受体作用时采用的特定构象，对药物设计起指导性作用。本文中，我们基于 D盯方法的势能面扫描，获得了氯虫酰胺的四种低能构象，并对一系列邻氨基苯甲酰胺类化合物，基于这些 低能构象分别进行骨架叠合，开展coMFA及coMsIA分析，探索了邻氨基苯甲酰胺类杀虫剂的活性构象，为 新化合物设计提供了理论依据。 关键词：氯虫酰胺；活性构象；势能面扫描；coMFA；coMsIA 1引言 以鱼尼丁受体为靶标的双酰胺类杀虫剂，具有高效、广谱、无交互抗性、对非靶标生物安全等特点， 始终是国际农药创制研究领域的热点。目前，以鱼尼丁受体为靶标的杀虫剂主要有两类：一是邻苯二甲酰 胺类，代表药剂为日本农药公司与拜耳联合开发的氟虫酰胺；另一类是邻氨基苯甲酰胺类，代表药剂为杜 邦公司的氯虫酰胺、溴虫酰胺。与氟虫酰胺相比，具有邻氨基苯甲酰胺类结构的氯虫酰胺不仅具有更好的 杀虫活性和更快的作用效果，而且广谱、残效期长、毒性低、环境友好，备受关注。国内外各大公司及科 研机构以氯虫酰胺为先导物进行研究，也相继发现了大量高活性的双酰胺类化合物。 活性构象是药物与受体作用时采用的特定构象，通常为药物低能构象中的一个。对于受体三维结构已 知的药物来说，活性构象可以复合物晶体结构或分子对接等方法确定，而如果受体三维结构未知，确定药 物的活性构象非常困难。由于人们对鱼尼丁受体的结构知之甚少，还不能确定氯虫酰胺等双酰胺类化合物 的活性构象。Liu等人对邻氨基苯甲酰胺类化合物开展了3D—QsAR研究，由于其采用结构中酰胺键为顺式 构型，因此氯虫酰胺等邻氨基苯甲酰胺类杀虫剂的活性构象仍不明晰，难以指导双酰胺类杀虫剂的分子设 计，这在一定程度上制约了该类杀虫剂的创薪研究。在除草剂研究中，杨光富等采用D兀yQsAR研究策略， 成功探索了原卟啉原氧化酶抑制剂的活性构象。本文我们采用基于DFT方法的势能面扫描，获得氯虫酰胺的 四种低能构象，对一系列邻氨基苯甲酰胺类化合物，基于这些低能构象分别进行骨架叠合，开展CoMFA及 coMsIA分析，探索了邻氨基苯甲酰胺类杀虫剂的活性构象，为新化合物的分子设计提供了理论依据。 2计算方法 2．1势能面扫描和低能构型 为减少计算量，扫描时对氯虫酰胺(图1)结构进行模型简化处理，将毗唑环上相连的氯吡啶环换成氢 原子(图2)，考虑到氯虫酰胺结构中氯吡啶环的位阻以及模型M中N。，一H，，与C。。=O。间的分子内氢键作用， 100 第十四届全国农药交流会论文集 法进行。在所得模型低能构象基础上补充氯吡啶环结构，并采用B3LYP／6—31G水米方法优化，得到相应的氯 虫酰胺的低能构型。 图l氯虫酰胺的结构 图2势能面扫描模型M 2．2数据集的收集及准备 从文献中收集了22个(包含氯虫酰胺)邻氨基苯甲酰胺类化合物，活性数据均采用相同的测试方法对 小菜蛾得到的Lc，。值，并转换成pLc，。值。除氯虫酰胺外的21个邻氨基苯甲酰胺类化合物构象根据氯虫酰胺 的4种低能构象进行构建，并在B3LYP，6—31G丰术水平下进行优化。所有化合物的二维结构及pLc，。值见表1。 表1化合物的结构及活性值 CF3 R3 R，埘 R△梦民 R，麟cI ＼／山H 町山H NO． R1 R2 R3 X pLC50 01 Me H C1 CH 7．