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VEGF与肿瘤恶液质相关性的实验研究 摘要 第一部分VEGF导致肿瘤恶液质的实验研究 背景恶液质是肿瘤常见的并发症，临床表现为厌食乏力、进行性 体重下降、消瘦、贫血等全身衰竭症状。近50％的晚期肿瘤患者会出现 恶液质(Cancer—associatedsystemic 患者直接死于恶液质。在上消化道实体瘤和肺癌中，恶液质尤为常见， 85％胃癌患者、61％t乍4,细胞肺癌患者会出现恶液质。恶液质往往与较低 的生活质量和较差的预后相关，并可以对肿瘤的治疗产生抵抗。到目前 为止，有关肿瘤恶液质的发病机制仍未完全阐明。 目的探讨血管内皮生长因子(MEGF)与荷瘤小鼠肿瘤恶液质的相 关性。 方法 鼠背侧皮下。随着移植瘤生长，每2天测量小鼠体重和皮下肿瘤大小， 待皮下肿瘤体积达到2．0cm3处死小鼠。记录生存时间，检测血红蛋白 和红细胞计数，测定血清hVEGF含量，HE染色观察肝脏、脾脏、肾上腺、 骨髓结构，共聚焦显微镜观察皮下移植瘤的血管形态学改变。 ◎ 占壅銮望丕堂堡主堂垡堡塞 结果与Vector组比较，VEGF组移植瘤生长速度较快，疾病晚期 荷瘤小鼠的体重明显下降。大体观察，VEGF组小鼠出现显著的贫血表现， 无毛区域包括口周、鼻及爪部均见明显苍白，肝脾显著肿大(尸识05)， 组为0．02±0．005 荷瘤小鼠外周血中VEGF呈高表达(尸以01)。VEGF组小鼠红细胞和血红 蛋白与健康组相比，显著下降(尸m01)；与Vector组相比，有明显 降低(尸以05)。组织学检查：VEGF组小鼠的肝脏组织水肿，小叶结构 欠清晰，肝血窦及中央静脉扩张；脾脏肿大并见髓质内血窦扩张；肾上 腺皮质结构疏松，血管间隙扩大。骨髓中造血细胞稀少，巨核细胞减少， 骨髓间质血管扩张。VEGF组小鼠的皮下移植瘤血管形态呈现原始、扩张 的窦状隙结构，血管丛表现为紊乱无序、扭曲、内部相互交通。 结论肿瘤分泌的VEGF作用于荷瘤小鼠的多种组织和器官，表现为 典型恶液质症状。提示VEGF参与肿瘤恶液质的发生和进展，两者具有相 关性。 关键词血管内皮生长因子，肿瘤，恶液质，小鼠 i 第二部分Bevaozumab逆转VEGF导致的肿瘤相关性恶液质 背景 以往研究表明，肿瘤分泌的VEGF进入外周血循环，可以导致 肿瘤相关性恶液质的发生。荷瘤小鼠出现严重的贫血表现，多脏器形态 和功能受损，肝脾显著肿大，生存率明显下降。但是肿瘤分泌的血管生 成因子是否直接导致肿瘤相关性恶液质的发生仍有待证实。贝伐单抗是 第一个人源化的抗VEGF单克隆抗体类药物，通过抑制人类血管内皮生长 因子的生物学活性而起作用。本研究旨在验证贝伐单抗治疗能否逆转肿 瘤相关性恶液质。 目的通过观察抗VEGF抗体贝伐单抗对恶液质小鼠的治疗作用，验 证VEGF与肿瘤恶液质直接相关。 mg ml腹腔注射，每周2次，对照组小鼠皮下移植 ／kg及平衡缓冲液各0．1 瘤长至2．0 cm3为实验终点。处死剩余小鼠，记录生存时间，称重肝脏和 脾脏，检测外周血红蛋白和红细胞计数。 结果治疗开始时两组荷瘤小鼠均出现轻微的贫血表现，外周血红 蛋白和红细胞无明显差异。治疗10天后，治疗组贫血明显改善，生存期 延长，皮下移植瘤生长延缓，肝脾未出现肿大。而对照组50％d、鼠死亡， 鱼 占塑銮望丕堂堕主堂笪迨奎 贫血严重，肝脾肿大。对照组红细胞计数和血红蛋白水平均显著降低， 而贝伐单抗组则有所上升，两者差异显著(尸m01)。 结论抗VEGF抗体(贝伐单抗)能逆转VEGF高表达所致的贫血和肝 脾肿大，移植瘤生长延缓，荷瘤小鼠生存期延长。提示VEGF在参与肿瘤 相关性恶液质的发生。 关键词血管内皮生长因子，靶向治疗，肿瘤，恶液质，小鼠 第三部分 肿瘤相关性贫血：VEGF作用机制的实验研究 背景贫血是肿瘤相关性恶液质的一个重要指标，也是恶性肿瘤患 者常见的并发症之一，可引起全身各系统的损害，导致