2--氯--3--氨基--4--三氟甲基吡啶的合成方法研究.pdfVIP

目 录 中文摘要……………………………………………………………………1 英文摘要……………………………………………………………………．3 研究论文2．氯．3．氨基一4一三氟甲基吡啶的合成方法研究 前言日U舌 …………………………………………………………………．．5…………………………………………………………………一5 材料与方法…………………………………………………………6 结果 …………………………………………………………………15 附图 ………………………………………………一………………·17 讨论 …………………………………………………………………23 结论 …………………………………………………………………23 参考文献………………………………………………………………·24 综述 含氟以及吡啶环的活性分子和药物的综述……………一¨…·25 致谢 ………………………………………………………………………53 个人简历 ………………………………………………………………··54 中文摘要 2．氯．3．氨基．4．三氟甲基吡啶的合成方法研究 摘 要 含氟药物在临床治疗药物中占有相当比重。将氟原子或含氟基团引入 到小分子药物中，是结构改造的重要研究策略之一。氟原子或含氟基团的 引入可以调节药物小分子的物化性质，改变分子的药代动力学性质，提高 药物的生物利用度；通过影响化合物的构象，增强配体与靶标蛋白的相互 结合能力以及对其它靶标蛋白的选择性；通过阻断易代谢位点提高药物代 谢稳定性等。 吡啶环结构也经常见于各类药物分子中，作为苯的电子等排体，吡啶 结构常用于药物分子设计中替换苯环以及其他芳香环以考察生物活性的 变化。 2．氯．3．氨基一4。三氟甲基吡啶是一种重要的含氟吡啶中间体，相关文 献报道的合成方法路线较长，收率较低。 目的：建立简化的2．氯．3．氨基一4．三氟甲基吡啶的合成路线以及对关 键步骤的反应条件进行优化。 方法：以氰乙酰胺与三氟乙酰乙酸乙酯为原料制得2，6．二羟基．3．氰基 氯代得到2。羟基一3．氰基一4。三氟甲基一6．氯吡啶(3)，后经Pd／C催化氢解生 成2．羟基一3．氰基一4一三氟甲基吡啶(4)。化合物2一羟基．3．氰基一4．三氟甲基吡 水解反得到2一氯一4。三氟甲基烟酰胺(6)，最终2一氯．4．三氟甲基烟酰胺(6) 通过霍夫曼重排生成目标产物：2．氯一3．氨基一4．三氟甲基吡啶(1)。 结果： 1、设计并实施了简化的反应路线，合成得到了目的产物2．氯．3．氨基一4． 证为目的产物。 2、最佳的反应条件如下： (1)2,6一二羟基一3．氰基．4一三氟甲基吡啶在三氯氧磷条件下合成6一氯 一2．羟基．3。氰基．4．三氟甲基吡啶。讨论了反应温度，反应时间，碱等对反 中文摘要 应的影响。确定2,6．二羟基．3．氰基．4．三氟甲基吡啶(2)氯代的最佳的反应 条件是：2，6一羟基一3一氰基．4．三氟甲基吡啶：三氯氧磷：三乙胺的摩尔比是 1：10：2，反应温度65℃，反应时间19h，产率：82．2％。 (2)6．氯．2．羟基．3．氰基．4．三氟甲基吡啶在10％钯碳以及缚酸剂的条 件下，合成2一羟基一3．氰基一4．三氟甲基吡啶。讨论了10％钯碳的用量，反 应温度，以及碱等对反应的影响，化合物(3)还原的最佳的反应条件：10％ 35℃，产率：85．O％。 钯碳量是化合物(3)质量的5％，最佳反应温度： 结论：成功合成了目标化合物2．氯．3．氨基．4．三氟甲基吡啶，通过优 化反应条件，提高了反应收率。 关键词： 2．氯．3．氨基．4．三氟甲基吡啶，氯代，还原，水解，优化反 应条件，合成 2 英文摘要 of Synthesis ABST