GRP78的研究进展.pdfVIP

第25卷第3期 国外医学 ·生理、病理科学与临床分册 Vol.25 No.3 2005年6月 ForeignMedicalSciences·SectionofPathophysiologyandClinicalMedicine June. 2005 GRP78的研究进展 张 莹 综述 孙黎光 审校 (中国医科大学生物化学与分子生物学教研室，辽宁沈阳110001) 摘要:葡萄糖调节蛋白78是热休克蛋白70家族的成员之一，作为一种分子伴侣在蛋白质的折叠和转运过程 及内质网应激反应中发挥重要作用。它在多种肿瘤组织中呈高表达，反义抑制其表达水平或将GRP78启动子连接 自杀基因可用于肿瘤治疗。它在染铅的鼠C6细胞中也呈高表达，为神经系统防御机制的研究提供了一条新思路。 关键词:葡萄糖调节蛋白78;分子伴侣;重金属 中图分类号:Q513 文献标识码:A 文章编号:1001-1773(2005)03-0251-03 葡萄糖调节蛋白78(glucoseregulatedprotein, 2 GRP78的诱导表达 GRP78)，又名免疫球蛋白重链结合蛋白(theimmu- 2.1诱导GRP78表达的因素 葡萄糖缺乏、蛋 noglobulinheavychainbindingprotein,Bip)，与热休 白错误折叠、糖基化蛋白的表达及一些其它的诱导 克蛋白70(Hsp70)家族具有高度同源性，被认为是 物(如Caz十一ATPase抑制剂Thapsigargin肿瘤促进因 Hs价。家族的成员之一 」〔‘。GRP78的功能很多，它 子，可选择性抑制内质网Cat十一ATPase，并可通过阻 作为一种分子伴侣参与蛋白质的折叠和转运，它也 断SERCA-2p引起内质网腔内Cat+缺失)都可以激 是内质网上的一种应激蛋白，在低糖、低氧、低Cat 活GRP78基因转录，诱导产生GRP78[5]。诱导 等应激状态下大量表达以维持内质网的稳定，保护 GRP78基因表达的因素如下3]〔①内质网应激诱导 细胞。近年来研究表明GRP78在某些肿瘤细胞中 剂。包括内质网Cat+拮抗剂(如A23187,thapsigar- 呈高表达，对于肿瘤细胞的抗化疗药物的性质及抗 gin等);错误折叠蛋白(如AzC，突变内质网蛋白 原表达有重要意义’〔〕。另外，最近研究认为GRP78 等);还原反应剂(如同型半胧氮酸、DTT等);情绪 在暴露于重金属环境的星形胶质细胞的内质网上有 调节剂(如乙醇等)。②糖基化拮抗剂(如氨基葡萄 大量表达，对敏感神经元具有保护作用。 糖等)。③实体肿瘤微环境变化(如葡萄糖耗尽、低 1 GRP78的结构 pH值、缺氧等)。④病理状态(如生化环境改变、细 1977年，shiu等’〔〕发现在无葡萄糖介质中培养 胞毒性免疫反应、肿瘤形成、抗药物性等)。 鸡胚成纤维细胞的过程中可诱导产生两种分子质量 2.2 酵母内GRP78的诱导 酵母内质网应激首 分别为78000kD和94000kD的蛋白，即命名为 先激活了一种内质网膜蛋白IRElp，它能诱导mRNA GRP78和GRP94。从酵母到人类的体内均发现有 拼接并表达Hacl;编码酵母 R‘P基因的KAR2启动 GRP78，并定位在真核生物细胞的内质网膜上。 子是GRP78的同源物质，它包含一个错误折叠蛋白 GRP78是热休克蛋白70(Hsp70)家族的成员之 反应片断 (unfoldedproteinresponseelement, 一，Hs夕0的结构可分为:①44kD部分(N端)。由 UPRE)，这个片断可以作为激活物Hac1的绑定位 4个a一螺旋形成1个裂缝，裂缝底部带有ATP结 点。Hac1与UPRE上Hac1位点相结合，即可引起 合位点，是结合ATP的结构域，有ATPase活性;(218 GRP基因转录[61。因此，在酵母中Ire]编码IRElp kD部分。由4个反相平行的R一折叠和1个a一螺旋 的基因)缺失就会抑制错误折叠蛋白的反应，并进 构成，是多肤的结合部位;③10kD部分(C端)。主 而抑制GRP的表达。 要由。一螺旋构成，是活