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基于药效团的药物发现 吕炜 第一节 药效团技术基本原理 利用分子的三维结构信息进行药物分子设计已经成为药物化学领域一项常规的技术。依据 所依赖结构的不同(受体的三维结构或者配体的三维结构) ，药物设计的方法又可以分为两种： 基于(受体)结构的药物设计方法和基于配体结构的药物设计方法。当受体(蛋白质、酶或 DNA) 的三维结构已知时，可以采用基于结构的药物设计方法，采用分子对接或从头设计技术，通过 研究配体与受体之间的相互作用信息进行药物设计。而当受体结构未知时，则可以通过已知活 性的配体分子的三维结构，建立恰当的构效关系模型来指导进行药物分子结构的优化和改造， 这种方法叫做基于配体结构的药物设计方法。药效团模型方法就是一种最为杰出的基于配体结 构的药物分子设计方法。 一． 药效团的基本概念： 在药物分子和靶点发生相互作用时，药物分子为了能和靶点产生好的几何匹配和能量匹 配，会采用特定的构象模式，即活性构象。而且对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活 性影响是不同的，有些基团的改变对分子活性的影响甚小，而另外一些基团的变化则对分子与 靶点的结合起着非常重要的影响。于是，就需要引入一个药效团(Pharmacophore)的概念。药效 团是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。这些“药 效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位，它们可以是某些具体的原子或原子团， 比如氧原子、羟基、羰基等，也可以是抽象的化学功能结构，如疏水团、氢键给体、氢键受体 等。 图 1 展示了一个经典的 5-HT6 受体拮抗剂药效团模型。该药效团模型由 4 个药效特征组 成，其中两个为疏水团(蓝色球所示) ，一个为正电基团(红色球) ，另一个为氢键受体基团(绿色 球，含方向) 。各个药效特征之间存在几何约束，相互之间的距离以及角度需满足一定限制条 件。任何药物分子，如果能够满足这一个药效团，就具备了与 5-HT6 受体结合的必要条件。 图 1. 5-HT6 受体拮抗剂药效团模型示意图 作为基于配体结构的药物设计中的最主要的两种方法，定量构效关系方法和药效团模型法 虽然都是以配体小分子的结构作为起点，但二者之间存在明显不同。定量构效关系方法一般用 于研究一系列骨架相同的同系列化合物，所得到的定量构效关系模型只能用于指导这一系列化 合物的改造和活性预测。而药效团模型法可以从骨架不同类的先导化合物出发，得到与生物活 性有关的重要的药效团特征，这组药效团特征是对配体小分子活性特征的抽象与简化。也就是 说只要小分子拥有药效团特征，就可能具备有某种生物活性，而这些活性配体分子的结构未必 需要相同，因此药效团模型方法可以用来寻找结构全新的先导化合物。 药效团模型方法包含两个层面的内容：药效团模型的构建以及数据库搜索。药效团模型的 构建是指从一系列活性小分子出发得到合适的药效团模型。而如果想通过药效团模型来找到新 的先导化合物，就需要采用基于药效团模型的数据库搜索。通过数据库搜索，可以寻找包含特 定药效团特征的化合物，这些具有特定药效团特征的化合物可能具有相应的生物活性。药效团 模型方法作为一种发现先导化合物的有效方法在药物研发领域已经得到了广泛的应用。近年 来，文献也报道大量通过基于药效团的数据库搜索方法找到先导化合物的成功实例。可以预见， 随着小分子三维结构数据库信息量的迅速增加以及计算机技术的快速发展，药效团模型方法在 药物设计中会受到越来越多的关注。 二． 药效特征元素的定义： 在早期的药效团模型中，药效团模型的提问结构中一般只包括一些具体的原子或原子团， 比如氮原子、羧基、苯环等。但是，从药物分子与受体相互作用的角度看，药物分子中某个位 置上并不一定必须包含某种特定原子或者原子团才能产生必需的特征相互作用。例如，药物分 子上某个原子能作为氢键受体和蛋白产生氢键相互作用，那么这个位置上的原子既可以是 O， 也可以是 N 和 S。在这种情况下，仅仅在药效团模型中定义具体的原子或原子团显然是不够 的，需要引入更一般化的基于功能的药效特征元素。这些药效特征元素特指一般化的化学功能 结构，比如氢键受体、氢键给体、疏水中心、芳环中心、正负电荷中心、排斥体积等。下面将 对这些药效特征进行简要的介绍。 (一) 氢