B细胞恶性肿瘤新的治疗靶点和治疗策略.docVIP

B细胞恶性肿瘤新的治疗靶点和治疗策略 主要进展： 慢性淋巴细胞白血病患者基因组分析发现如Notch1和SF3B1等基因突变影响预后； 在以利妥昔单抗为基石的一线化学免疫治疗之后接着进行利妥昔单抗维持治疗可显著提高应答质量并延长滤泡性淋巴瘤患者无进展生存期； 对于晚期、高风险霍奇金淋巴瘤，降低治疗强度不能提高治疗效果，需进一步研究分析确定最佳治疗强度； 弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，特别是非生发中心B细胞样亚型，可从一线化学免疫治疗中加用硼替佐米获益。 2011年我们对B细胞恶性肿瘤的认识进展：对慢性淋巴细胞白血病的基因组学基础有了深入的了解；对于早期霍奇金淋巴瘤患者降低治疗强度可使毒副作用更少；一线的利妥昔单抗维持疗法可改善滤泡性淋巴瘤预后；加用硼替佐米可使某些选定的弥漫性大细胞淋巴瘤患者获益。 慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种B细胞基因变异而对凋亡耐受引发的B细胞克隆失常疾病。CLL细胞的存活与周围的细胞（巨噬细胞和树突状细胞），生化线索（趋化因子）和CLL细胞表达的特异性受体的相互作用密切相关。2011年已发表的三篇重要文献为CLL的发病机制提供了新的见解。Kikushige等报告CLL产生克隆B细胞的能力在造血干细胞（HSC）阶段就已获得，提示多能、自我更新造血干细胞参与CLL的发病。这些发现可能导致针对这些CLL细胞前体的新疗法的产生。 Puente等首次报导了CLL的全基因组测序数据。分析了4个病例，发现了46个体细胞突变。并进一步在363名CLL患者中确认有四个基因频发突变：NOTCH1，XPO1，MyD88和KLHL6基因。MyD88和KLHL6基因突变主要发现于在IGHV可变区域的有大量体细胞超突变的患者，而大部分Notch1和XPO1基因突变发生在那些没有IGHV突变的患者。这些结果表明Notch1、 MyD88和XPO1基因突变可能参与在CLL的临床演变。 在一项含91例CLL患者的类似研究中，王等人同时对所有88个外显子和基因组进行大规模的测序。他们发现9个基因是显著频繁突变，包括四个已有确定百分比的基因（在患者中，TP53基因有15％，ATM基因有9％，MyD88基因有10％，NOTCH1基因有4％）和5个尚未确定百分比的基因（SF3B1，ZMYM3，MAPK1，FBXW7，DDX3X）。SF3B1基因，在剪接体的催化中心起作用，是第二个最常见的突变基因（在患者中占15％）。SF3B1突变主要发生在染色体11q缺失的肿瘤，与预后不良相关。作者还指出SF3B1突变可导致前体mRNA剪接的改变。 这三项研究都对CLL有重要的临床意义。首先，CLL的干细胞起源为传统化学免疫疗法未能治愈CLL的事实提供了一个合理的解释，因为此类治疗可能无法有效地消灭可再生CLL细胞的造血干细胞池。其次，我们对CLL的遗传基础的了解有所进步，这些进展将有助于发现对这种疾病更有针对性的治疗方法。 过去10年里，某些类型的B细胞淋巴瘤总体生存期已有了显着改善。这种改善主要是获利于使用利妥昔单抗（一种针对CD20的单克隆抗体）。几个随机试验表明，对于滤泡性淋巴瘤不同的化疗方案加用利妥昔单抗可以延长患者生存期；因此，以利妥昔单抗为基石的化学免疫疗法是目前标准的一线治疗方案。病情恶化通常发生在初始治疗后3-5年，曾有研究表明利妥昔单抗维持治疗可使疾病复发患者临床受益。PRIMA研究评估了利妥昔单抗维持疗法对滤泡性淋巴瘤经一线治疗后的疗效。这项研究，共纳入1019例患者，都为对不同化学免疫疗法（利妥昔单抗加环磷酰胺，长春新碱，阿霉素和强的松[R-CHO方案]；利妥昔单抗加环磷酰胺，长春新碱和强的松或利妥昔单抗加氟达拉滨，环磷酰胺和米托蒽醌）有应答者，被随机分配到两个组，一组接受利妥昔单抗维持治疗2年（375 mg/m2，每8个星期一次），另一组无进一步治疗（观察组）。维持治疗的耐受性良好。感染事件维持治疗组较观察组更常见，但多为轻度或中度，只有少数患者因药物毒副作用退出。免疫球蛋白水平并未显着下降，反复输注利妥昔单抗并未影响患者生活质量。维持治疗提高应答质量，延长无进展生存期和无事件生存期。利妥昔单抗维持治疗对总体生存期未显示效果，可能的解释是随访时间过短和受补救治疗的影响。尽管如此，滤泡性淋巴瘤一线化学免疫疗法后仍应考虑使用利妥昔单抗维持治疗，因为一线治疗的缓解期具有预后评估价值。 霍奇金淋巴瘤患者中观察到的显著疗效，使研究人员考虑是否可降低治疗强度以减少急性和长期不良事件，如不孕和继发性瘤。德国霍奇金淋巴瘤研究组（GHSG）HD10试验表明，两个周期ABVD方案（阿霉素，博莱霉素，长春新碱和达卡巴嗪）联合其后的20 Gy的受累野照射，与四个周期的ABVD方案联合30Gy受累野照射在期或期病人和伴有利因素的患者疗效相当。降低治疗强度可视为治