JAK2靶向抑制剂治疗骨髓增殖性疾病的研究现状与前景.pdfVIP

·64· 主堡照速堂苤鲞2Q堕生!旦箜!Q鲞箜!期坠i!』婪!塑丛，』垫!型!鱼塑，∑尘：丝。墼!：! ·综述· JAI2靶向抑制剂治疗骨髓增殖性疾病的研究现状与前景 孙雪梅徐祖琼李建勇 JAK2V617F点突变的发现使得人们对her．abl阴性骨髓不影响JAK2分子靶向抑制剂的研究热潮。此后JAK2第12 增殖性疾病(MPD)的发病机制有了新的认识，分子机制的明外显子点突变旧1和血小板生成素受体(MPL)基因点突变。瑚】 确促进了分子靶向抑制剂治疗MPD的研究进程，多种选择 的发现，进一步扩展了MPD发病分子机制的研究范畴。由 性和非选择性针对JAK2的抑制剂正处在临床前研究中，有 些已经进入临床验证阶段，初步结果显示这些抑制剂体内外 路，所以针对JA比分子靶向治疗的研究成功，同样使得 均有抑制JAK2相关信号途径的作用。我们就JAK2靶向抑 制剂研究的现状与前景作一综述。 益。 一、JAK2突变与Ph阴性MPD发病的关系 二、JAK2抑制剂临床前研究 JAK2基因定位于染色体9p24，为胞内蛋白酪氨酸激酶 目前，JAK2分子靶向抑制剂临床前研究已成为热 (IrK)，JAK家族共有4个成员：JAKI、JAK2、JAK3和TYK2， 点归4”，口服吸收良好的JAK2抑制剂在积极开发中，根据其 基因长度在120～140 kb，拥有共同的结构特征，其中C端含 是否特异性针对JAK2酪氨酸激酶，分为JAK2选择性的抑 有两个相连的激酶区，即JHI蛋白酪氨酸激酶区和JH2激酶 相关区(KRD)(又称假激酶区)。JH2虽然没有激酶活性，但 Ⅱ类抑制剂是针对其他分子靶点的．但对JAK2也具有一定 是能调节激酶区的活性。JAK无跨膜结构域，需与细胞因子 的抑制作用。至于I类抑制剂。目前主要的开发策略是针对 受体偶联后将细胞因子信号通过JAK．STAT或Ras途径转 JAK2激酶域特殊结构，改造成一类称为酪氨酸蛋白激酶抑 导，JAK在多种细胞因子的信号传导中起重要作用。其中 制剂的化合物，使其能够在纳摩尔水平，选择性地结合到 JAK2介导包括EPO、TPO、GM—CSF、IL-3、生长因子(GH)在 JAK2激酶催化区，产生抑制效应。借助AG-490这样一个抑 内的多种细胞因子的信号转导，JAK2与JAK—STAT信号转导 制剂，开发了JAK2抑制剂筛选的实验体系，包括：①携带 途径的调控在维持人体正常造血中起着重要作用。 JAK2 V617F的细胞株(如人类红白血病细胞株)或者转基因 2005年Ph染色体阴性的MPD患者的发病机制研究取 得突破性进展¨…。研究发现位于JAK2第1849位的鸟嘌呤 V617F突变MPD患者体内提取造血干细胞建立培养体系； (G)被胸腺嘧啶(T)所取代，使得原来位于JH2第617位 ③用小鼠MPD模型进行体内实验(异种移植模型或者小鼠 的缬氨酸错义编码为苯丙氨酸。突变使得JH2丧失了正常 逆转录病毒转染并表达JAK2 V617F的骨髓移植模型)。通 情况下阻止JHI活性的作用。而使JHI在没有信号刺激的情 v617F