5a—还原酶抑制剂研究进展.pdfVIP

维普资讯 嗣外医药——合成药、生化茹、制剂分册 WorldPh且rm唧 1993年第 玎卷第 1期 ·1t 一 曩 二 丘 c)77 7 ((亍 0科学J．199： (11) 4Z Annu~[R~portsin Me~dicinM Chem[stry． Bai· (“午 于 一 cL ”特集号) Icy DM Ed．Vols 1，～ 2I Orlando； Acadeni~ ‘1 林 民生 ．化学，1993；48：62 Pre,~．1954~1986 [195~年 6月 28日收稿】 ，7 J 6一还原酶抑制剂研究进展 撕 伊爿 北拟 躯 鲫 籼 马成禹审校 7 男性发育是睾酮 (T)和二氢睾酮 (DHT) 可望成为治疗上述疾病 的一类新药。本文就 介导的，两者受体相同，胆 DHT与受体的亲 5AR抑制剂的研究现状作一综述。 和力约为T的 3倍。在成年男性，T主要参 l 5a-还原酶反应的化学机理” 与精子形成 性欲及肌 肉发育，DHT则调节 5AR是辅酶NADPH(还原型烟酰胺腺 前列腺的生长及毛发 的代 谢…。内源性 的 瞟呤磷酸二核苷酸)依赖性酶，此酶是通过 以 DHT是 由T经 5a一还原酶 (5AR)代谢生成 下方式起作用的：首先，酶活性中心带正电荷 的，6AR有两种同功酶：酶 I和酶Ⅱ。酶 I 的部位与羰基接近，使之激活，然后，辅酶 主要存在于前列腺中，酶Ⅱ主要分布在头皮 NADPH上的 H 转移到甾体环的5Ⅱ位置， 毛囊中 “ 人体的某些雄激素依赖性疾病， 4IB位被溶剂质子化，释放 出DHT，最后酶 如 良性前列腺增生 (BPH)、痤疮、男性秃发 与辅酶NADP 解离。 AR反应 的化 学机 和女性多毛症等可通过降低雄激素的水平来 理被认为是H质子 从NADPH到T的定 性 治疗 。与其它现有雄激素．拮抗荆 相 比， 的立体选择性转移，其中形成烯醇负离子中 5AR抑制剂在选择性阻断DHT台成 的同 间体。反应过程如图 l。 时，不影响T的正常水平和生理功能，因此， 。。 圈 l 篷体取还原醇化学反应机理 2 5a-还原酶抑制剂 在逆反应，固此仅需较低的血药浓度。 根据抑制剂与酶的作用方式，可将其分 RMI183~i是一个垂氮酮类化台物，与 为可逆抑制剂与不可逆抑制剂两种类型。 5AR有着高度亲和力，质子化后，能与酶活 2．1 不可逆性 5d一还原 酶抑制 刘 性部位形成共价键。小 鼠 口服RMI18341 这类抑制剂通常以比较牢固的共价键与 后．可长时间显著地抑制前列腺 中5AR活 酶蛋 白中的活性部位结台使酶失活，因此不 性 ”。 能用透析、超滤等方法除去抑制剂恢复酶的 另一个不可逆性 5AR抑制剂Ly207326 活性。这类化合物 由于与酶结台稳定，不存 是 6一次 甲基 甾体化合物，其 次 甲基 被 激 活 维普资讯 国外医苟——台成葑、生化葑、稍 分册 Worl~P