利用升高HDL有效治疗预防动脉粥样硬化机制以及相关药物作用原理.docVIP

利用升高HDL有效治疗预防动脉粥样硬化的机制以及相关药物作用原理 摘要：高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与心血管疾病危险有独立的密切关系。因此，升高HDL-C是实现治疗动脉粥样硬化有价值的治疗策略。HDL颗粒介导胆固醇逆转运，且具有直接的抗动脉粥样硬化效果 .临床上应用一些利用升高体内HDL含量的药物来治疗动脉粥样硬化。这些药物的机制均是以HDL为媒介作用于胆固醇，进而治疗动脉粥样硬化。此类药物主要包括贝特类药物，他汀类药物，烟酸以及一些正待于进一步开发了解其机制的药物。 关键词：HDL 动脉粥样硬化（Atheroma）贝特类药物 他汀类药物(statins)nicotinic acid） 前言：高密度脂蛋白HDL在生理活动中起到重要作用，它可以将胆固醇逆向的运输到肝，再经胆道排泄。因此在理论上，如果将HDL的浓度升高，那么就可以使更多的胆固醇运输到肝脏进行代谢，从而降低胆固醇的含量，从根本上有效的预防和治疗动脉粥样硬化的。所以如何提高HDL 的浓度，直接影响到动脉粥样硬化的治疗预防效果，在这一基础上的研究就越发的重要。 主文：HDL 具有潜在的抗动脉粥样硬化活性,介导了由外周细胞到肝脏的逆向胆固醇转运,抑制了低密度脂蛋白LDL) 的氧化、单核细胞向内皮的粘附、血管内皮细胞和平滑肌细胞的凋亡及血小板的活化,刺激(了血管活性物质的分泌和平滑肌细胞的增殖。HDL 代谢的修饰和逆向胆固醇转运的改善是开发新型抗动脉粥样硬化药物有吸引力的靶点1。HDL携带的胆固醇经三条途径最终转移至肝脏：①胆固醇酯转运蛋白（CETP）介导的胆固醇酯从HDL向载脂蛋白B(ApoB)脂蛋白转运，随后经LDL受体被肝脏分解代谢2；②经清道夫受体B1（SR-B1）介导的肝脏从HDL选择性摄取胆固醇酯；③肝脏分解代谢受体介导的HDL整体胞吞作用。这种分解代谢受体的性质目前已部分阐明。三磷酸腺苷（ATP）合酶的β链（常在线粒体中发现）是肝细胞膜上的一种载脂蛋白AI(ApoAI)的高亲和力受体。这种受体介导了HDL整体胞吞作用，ApoAI和这一受体的结合严格依赖于二磷酸腺苷（ADP）的产生。胆固醇逆转运受载脂蛋白、可溶性细胞膜结合酶类以及细胞膜结合受体的综合作用调控。这些蛋白质、酶类以及受体的表达受核受体的转录控制。目前可应用的升高HDL-C的药物能调节这些蛋白中的一种或几种的表达、活化及分解代谢。HDL代谢的多个调节步骤也是新药开发中较有吸引力的靶位点。除了胆固醇逆转运以外，HDL还有很多改善动脉粥样硬化的抗氧化、抗炎、抗血栓形成以及稳定内皮细胞的特性。ApoA I和HDL的其他成分介导以上各种作用。ApoAI能直接从动脉壁清除氧化源性分子（oxidative seeding molecules），且能直接诱导纤维蛋白溶解。HDL组成成分，如对氧磷酶和血小板活化因子乙酰水解酶都具有有益作用。通过药物干预，可以强化HDL的这些抗动脉粥样硬化特性，在HDL总量不增加的情况下也使动脉得到保护。? 动脉粥样硬化这种疾病的发生是基于多种因素的共同作用，在众多对其起作用的因子当中，HDL是非常重要的一种因素。基于上述HDL作用动脉粥样硬化的原理，我们可以发现，利用药物适当的提高机体HDL的含量，从而降低胆固醇的含量，可以有效的预防和治疗动脉粥硬化。 贝特类药物：贝特类降低三酰甘油水平的疗效确切，升高HDL-C水平作用强，因而较广泛地应用于临床治疗各种异常脂蛋白血症。贝特类药物（如非诺贝特）是PPARα 激动剂，其升高HDL-C 的主要机制是激活PPARα，使CETP 活性下降，CETP 介导的CE 从HDL 到LDL 的流出减少，HDL 增加。贝特类可升高HDL-C 约20% 左右，对降低甘油三酯（TG）作用明显3。贝特类药物的作用机制如下： （1 ）增加高密度脂蛋白(HDL)合成以及促进胆固醇逆转运　贝特类可激活PPAR，诱导肝细胞载脂蛋白AⅠ(Apo AⅠ)和载脂蛋白AⅡ(Apo AⅡ)基因的表达2促进肝脏分泌Apo AⅠ和Apo AⅡ，从而提高血浆HDL水平，并进一步增强HDL的胆固醇逆转运能力，即抗动脉粥样硬化能力增强。 （2 ）减少中性脂质在VLDL和HDL之间的交换　贝特类通过有效降低血浆中的三酰甘油水平，抑制胆固醇酯转移蛋白的活性，减少中性脂质(三酰甘油和胆固醇)在VLDL和HDL之间的交换，避免形成含有较多三酰甘油的HDL，减慢HDL和Apo AⅠ的清除速率。 （3）　促进低密度脂蛋白(LDL)颗粒的清除　贝特类治疗后产生的LDL对LDL受体(LDL-R)有较高的亲和力，有利于LDL的快速清除而且，贝特类可影响LDL颗粒的大小，减少较小的LDL颗粒并且增加LDL峰值颗粒的大小这可能不仅与贝特类抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶和胆固醇酯转移蛋白的活性有关。而