硫脲基乙酸衍生物的合成与镇痛作用.pdfVIP

中 国 药 科 大 学 学 报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 1989：20 (2)：89～9 · 报 · 硫脲基乙酸衍生物的合成与镇痛作用 许国友 俞正威 彭司勋 (药物化学教研 室) 脑啡肽酶抑制荆(Enkephalinaselnhi． 酶的抑制有关，(I)类化合物中的苯胺基团与 bitors)较 目前l临床使用的麻醉性镇痛药物具 酶上疏水 区结合，而羰基则与酶上的羟基结合 有镇痛作用强，副作用少，无成瘾性等优点， 使酶被化合物 (I)酯化 、失去活性 ，最后产生 可能成为下一代临床应用的镇痛药物 (I)。据报道， 镇痛效应 |3]。Mammo~ 道 (4)，在pH7．4，- 硫乙内酰脲衍生物 (±)5一氨基酸残基一3一苯 c1类化合物的C 位酰胺踺开环形成2氨基酸残基 基一2一硫代一乙内酰脲类化合物 (PTH—AA．I) 一 N 一苯基一4一硫 代一脲基 乙酸类化合物 (PTC 具有镇痛活性 (2)，且该 活性被认为与脑啡肽 — AA，II)。根据PTH—AA对脑啡肽酶 的抑制 AA — c}卜 一 i一0 卅 w 删 S 机理及其在生理pH条件 下水解开环的事实 ， 实 验 l部 分 可 以推测 ：PTH—AA可能为PTC—AA的前体． 药物，即PTC—AA为抑 制脑 啡肽酶活性的有 一 ， o一取代一PTC—Hyp(1111～2)与0 效结构。再考虑脑啡肽酶活性部位的化学结构 取代 一PTC—Leu—Ca(Ⅳ 4)的制备通法 特征，本文设计并合成了6个硫脲基 乙酸衍生 DL一氨基酸 (DL—Hyp或DL—Leu)嘧悬 物 (III1~2，Ⅳ 4)．试图增强化台物对酶的抑制 浮或溶解于毗啶 一水 (1：1)混合液 100ml中 活性．寻找强效无成瘾性的非麻醉性镇痛药物 ： 40℃左右 以2mol／LNaOH溶液调节pH至8．5。 H0、广_] 搅拌下慢慢滴加相应的邻取代硫代异氰酸苯酯 NH-e cOOH (按文献 c5—7制得)10～12g,同时滴加2rr10I／L 2 ．n o NaOH溶液 以维持反应液PH8．5—9．0。待邻 取代硫代异氰酸苯酯滴毕，且反应液pH变 化 IⅡl CI I 不明显时，结束反应 。冷却至室温 ，分别 以苯 m Br n ‘100ml×3)和 乙醚 (100ml×2)提 取 该 反 一 CH -- COOCa／2 。 应{戎。水层 以1mol／L盐酸酸化至pH2～3，析出 寸 1 s ㈣ 结晶，滤出、烘干得粗品，再以乙醇或稀乙醇 重结晶2—3次即得 IⅡ 2精品；将上述后处理中 Ⅳ l H I 经有机溶媒提取后的水层 以lmol／L盐酸 溶液 Ⅳ2 OCH