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蛋白多肽类药物肺部给药系统研究进展.pdf

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2011年9月常州 蛋白多肽类药物肺部给药系统的研究进展 曹 莺 张家港市第一人民医院药剂科,张家港215600 摘要本文介绍多肽和蛋白质类药物体内过程和理化性质的特殊性,肺部作为这类药物的非注射给药途 径的优点,综述了近年来用于促进多肤和蛋白质类药物肺部给药的各种吸收促进荆,及用于肺部给药的多肽和 蛋白质类药物的研究现状及进展。 关键词蛋白多肤类药物;肺部给药 生物活性多肽蛋白质类药物大多为内源性物质,药理 酶、外肽酶,基本存在于气管、肺泡上皮、内皮和巨噬细胞 作用强,不良反应小,很少引起过敏反应。但与传统的小分 中,因此在肺部给药制剂中一般需要加入吸收促进剂。 子有机药物相比,它们在常温下稳定性差、体内半衰期短、 2蛋白多肽类药物肺部给药系统吸收促进剂 不易透过生物膜、脂溶性差、13服生物利用度低。临床主要 剂型是注射溶液剂和冻干粉针,且重复注射给药给患者带 吸收促进剂能显著提高药物生物利用度,但同时因其 来了痛苦和不便。因此为克服注射剂频繁给药的局限性, 作用机制多为不可逆的破坏肺泡上皮细胞,从而使肺部容 正在研究适宜给药途径的非注射传输系统…。尽管目前 易发生外因性过敏反应并且呼吸时易吸人灰尘颗粒,因此 此类药物的非注射途径研究取得了一定进展,但口服、鼻 肺部给药时必须考虑长期给药后的安全性问题。一些试验 腔、透皮、眼内和直肠给药等并不适合大多数的蛋白和多肽 也表明短期使用吸收促进剂,仅为可逆的改变肺部渗透 类药物。 性悼1;而且对于另一些吸收促进剂,即使使用较高的浓度 肺部给药系统(pumonarydrugdeliverysystem,PDDS)也显示出相对的无毒性。目前用于肺部给药的吸收促进剂 指能将药物传递到肺部、产生局部或全身治疗作用的给药 主要有以下几种: 系统。PDDS作为一种非注射给药途径用于蛋白多肽类药2.1酶抑制刺 物的给药研究近年来已经引起人们的广泛关注。肺部具有 酶抑制剂降低各种酶对蛋白的水解能力,尤其是显著 较大的吸收表面积(约100m2),肺泡表皮薄,血流丰富,气抑制蛋白水解酶。同时,酶抑制剂促进蛋白质和多肽吸收。 血屏障小,肺泡与周围毛细血管衔接紧密,可高效传递分子 现研究的蛋白酶抑制剂有:甲磺酸萘莫司他、杆菌肽、大豆 量较大的蛋白质和多肽类药物;肺部的生物活性代谢酶活 胰酶抑制剂、胰凝乳蛋白酶抑制剂、内皮素转化酶抑制剂 性相对较低,无肝首过效应,有利于提高药物的生物利用 等。其中甲磺酸萘莫司他可以有效地抑制蛋白水解酶。如 度。本文就近年来促进蛋白多肽类药物肺部吸收的吸收促 胰蛋白酶、纤溶酶等J,对胰岛素的肺部吸收有促进作用。 进剂及相关肺部给药剂型的研究进展作一简介。 有研究表明,当甲磺酸蔡奠司他与胰岛素一起给药时,胰岛 素的相对生物利用度为单独给药的两倍。 1 蛋白多肽类药物肺部给药系统研究概况 2.2表面活性荆 肺部适合于局部给药和全身用药,局部呼吸道治疗药 表面活性剂促进溶质通过肺泡毛细血管的机制尚不清 物能直接将药物运送至肺部起效。减少治疗肺部疾病的药 楚。现在普遍认为,表面活性剂促进渗透的可能作用机制 物用量,适合于肺炎、哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病 包括:①与肺泡细胞膜相互作用和/或改变膜的流动性,提 (COPD)以及囊性纤维化等疾病的治疗,局部浓度高,起效高膜的通透性,从而促进大分子的跨细胞膜运输。②降低 快,全身副作用小。近年来,肺部作为一些蛋白质和多肽大 细胞间张力,促进大分子的经细胞旁路

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