第九章 多室模型.docVIP

第九章 多室模型 用单室模型模拟体内过程，处理方法虽简单，但应用上有局限。既然把整个机体看作一个隔室，严格来说，进入体内的药物就必须迅速完成向可分布组织、器官与体液的分布，使药物在血浆与这些组织器官、体液间立即达到动态平衡的分布状态。实际上，由于体内各部分的血流速度不同，达到动态平衡是需要一定时间的。也就是说，绝对符合单室模型的药物是不存在的，只是为了简化数学处理，将分布速度相差不大的组织或体液合并成了一个隔室。对某些药物而言，其达到分布动态平衡的时间较短，以至可以忽略不计，这类药物可用单室模型近似处理分析它的体内过程。也有不少的药物，体内各部位分布速度差异比较显著，分布速度较快的组织、器官和体液连同血浆构成一个隔室属于，称为“中央室”， 分布速度较慢的组织、器官和体液等部分，称为“周边室”（外周室），从而构成 “双室模型”。一般而言，血流丰富的组织器官如心、肝、脾、肺、肾等归属于“中央室”，而血流贫乏的如肌肉、骨骼、皮下脂肪等“周边室”。由于肝肾这两个主要的消除器官都归属于“中央室”，多室模型药物的消除仅发生在中央室。 有些药物还需要用三室或更多的模型来表征，它们都是由一个“中央室”和若干个“周边室”组成。理论上，药物动力学可以建立任何多室模型，但从实用角度看，四室以上的模型很少见。同一药物随着实验条件和处理方法的不同，可分成不同的隔室。分得合理与否，主要看它是否于实际情况相符，也要考虑数据处理是否简单易行。 第一节 二室模型静脉注射 一、模型建立 静注后，药物首先进入中央室，再逐渐向周边室转运，在中央室按一级过程消除，可用下面的模型图表示： X0为给药剂量；Xc为中央室药量；Xp为周边室药量；k12为药物从中央室向周边室转运的一级速度常数；k21为药物从中央室向周边室转运的一级速度常数；k10 为药物从中央室消除的一级速度常数。 若药物的转运均服从一级速度过程，即药物的转运速度与该室的药物量成正比，则可用下列微分方程组来描述其转运速度： 二、血药浓度与时间的关系 上述微分方程采用拉氏变换可求得： 式中α称为分布速度常数或快配置速度常数；β称为消除速度常数或慢配置速度常数。它们分别代表两个指数项即分布相和消除相的特征，由模型参数k12、k21、k10构成，α和β又称为混杂参数，由下式计算： α和β和模型参数间有如下关系： ∵ Xc＝Vc·C 设 三、参数的计算 1、基本参数的估算 要掌握药物的变化规律，首先应了解中央室内药物的量变关系，由C－t关系式可知，只要确定了A、B、α和β这四个基本参数，就可以确定药物在中央室的转运规律。 根据 ，以lnC－t可以得到一条二项指数曲线，用残数法进行分析就可求出有关的参数，即A、B、α和β。 ∵ α β，当t充分大时， 趋于零， 两边去对数，得 就是说末端数据以lnC－t回归得一直线， 即直线a，其斜率为－β，外推线与纵轴的交 点得截距为lnB。 据β可求出消除相的生物半衰期为： 对 整理，得 式中C为实测浓度， 为外推浓度， 为残数浓度，用Cr表示，以lnCr－t回归，得到残数线（直线a），其斜率为－α，截距为lnA，分布相的半衰期为： 这样我们就把A、B、α和β这四个基本参数都求出来了，需要注意的是，在分布相时间内，若取样太迟太少，可能会看不到分布相而把双室模型当成单室模型处理，这在实验设计时必须慎重考虑，以避之。 2、模型参数的求算 当时间t＝0时，e－αt＝1，e－βt＝1，C=C0 C0=A+B ∵ C0＝X0/Vc ∴ 把上式变形得， 并代入 可以得到： 将上式分别代入 可得到： 模型参数Vc、k12、k21、k10求出后，该药物在体内的药物动力学特征基本就被我们掌握了。 下面我们就通过p209的例题，看一下具体的求解过程。 第二节 二室模型静脉滴注 一、模型建立 静注时，药物在瞬间全部进入中央室。而静滴时药物是以恒速逐渐进入中央室的，其模型图可表示为： 它与静注给药的不同就是，在给药时间T内，药物以恒速k0＝X0/T进入中央室，而不是瞬间全部进入。可用下列微分方程组来描述其转运速度： 二、血药浓度与时间的关系 上述微分方程采用拉氏变换可求得： 这就是中央室药物经时变化过程的公式，静滴进行时，T＝t，当