面向蛋白质化学合成和修饰新方法：新型多肽硫酯衍生物研发和应用.pdfVIP

摘要 摘要 “自然化学连接反应在蛋白质化学全合成中得到了J～泛地应用。该方法能 够在温和的水溶液中高效地实现肽片段的连接，从而生成天然或者非天然的蛋白 质。与其它多种连接方法相比，“自然化学连接”有很大的优点——高效、高选 择性、侧链完全无需保护。科学研究皆一直认为烷基硫酯是“自然化学连接反 应发生的不可缺少的一部分。这主要因为硫酯有其自身的特点：烷基硫酯是比较 稳定的，在较低的浓度下不会发生胺解。但是，硫酯自身存在很多缺点，高位阻 的氨基酸的硫酯连接效率低(Val，Ile，Pro)，难以实现掩蔽。通过对硫酯衍生物 的系统研究，我们发现一类具有很大优势的能用于“自然化学连接”的结构—— 多肽酚酯，同时发展出不同于硫醇催化的新型催化剂——咪唑。高位阻的多肽酚 酯在咪唑的催化下能够高效地与Cys片断连接，这在一定程度上解决了高位阻多 肽片断的连接困难的问题。 本论文通过硫酯衍gi物的合成、新型催化体系的建立来发展新型的多肽片断 连接方法。主要分为三方面的研究： 1．设计和合成不同结构的硫酯衍生物，并测试其与Cys的连接效果优化出高效 的结构； 2．在高位阻连接中，比较硫醇与咪唑催化体系的效率，同时研究和建立咪唑催 化酚酯的可能机制； 3．探索和发展多肽酚酯固相合成技术，同时运用咪唑催化酚酯的“自然化学连 接”技术化学全合成蛋白质——Hadrurin。 关键词：蛋白质化学合成自然化学连接硫酯氧酯 Abstract ABSTRACT methodinthefieldofchemical of themost synthesisprotein Currentlyimportant can condense in isnativechemical segments efficiently peptide ligation，which mildconditionsto naturalaswellasnon-natural solutionsunder generate aqueous chemicalhasseveral withother methods，nativeligation ligation proteins．Comparing without and protection as，moreefficiency,highchemoselectivity advantages，such isan researchworkersthinkthatthe thioester strategy．Scientific alkyl indispensable the thioesteris innativechemical reasonisthat alkyl