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药物洗脱支架植入后血管局部药代动力学影响因素 摘要：以支架为载体的药物传输系统是一个革命性的发展，它降低了球囊血管成形术的负面作用，提高了免疫反应，阻止了支架内再狭窄状态下平滑肌细胞的增生。它的成功在于，可以向目标区域有效传输有生物活性的治疗药物，可以达到起到治疗作用的浓度，并且可以维持足够的时间。然而，以药物洗脱支架作为药物传输载体，引起了组织中较大的药物动力学浓度梯度，而且难以鉴别、描述和控制。本文探究了影响以药物洗脱性支架为载体的药物在动脉壁上传输的局部药代动力学的因素，比如生理学上的传输作用力、药物的物理化学特性、局部的生物学组织特性和支架设计等。合理的设计和优化药物洗脱支架以利于局部的药物传输，需要仔细的考虑所有这些因素。 介绍 基于导管的微创介入治疗，比如冠脉支架植入术，已经改变了冠脉外科学的领域。虽然这些技术取得了很大程度上的成功，然而却引起了不可避免的动脉壁损伤和再狭窄，这就需要辅助的药物治疗。局部的血管药物传输系统在向目标动脉组织提供相对较高的药物浓度的同时，也降低了全身用药的副作用。药物既可以从血管壁内部[1－4]，也可以从动脉外周向隔离的动脉部分传输[5－8]。因此，血管内药物洗脱性支架的临床应用，是冠脉疾病治疗的革命性进展[9-12]。然而，以药物洗脱支架作为药物传输载体，引起了组织中较大的药物动力学浓度梯度，而且难以鉴别、描述和控制。由于药物水平不是均一的，剂量就成了另外一个复杂的难题。 动脉壁是由3层构成，见fig.2. 最里面的一层称为内膜，由一层内皮细胞和内皮下层连接组织构成。中间一层称为中膜，主要由平滑肌细胞构成，同中心排列在内膜外层。最外面的一层称为外膜，主要由纤维连接组织径向排列构成。内弹力板和外弹力板，由弹性纤维连接而成，分别位于内膜和中膜的最外一层。药物透过和在血管壁内的定向传输包括透壁传输（放射状）和平面传输（沿圆周的），fig.3。 DES介导的药物在血管壁上的传输，其局部的药代动力学（比如组织浓度、分布、清除）主要都是依赖于传输作用力，比如扩散和对流；药物复合物的物理化学特性，比如分子量、电荷和疏水性。此外，局部的组织特性（比如动脉的生理状态和结构），药物与蛋白质的结合对于局部的药代动力学会引起间接的，但也是关键的调节作用，无论在瞬间还是稳定的状态。最后，支架设计和植入的复杂性也会影响局部的药物沉积和分布。 由于涉及到如此多的因素，预测和实验评估支架输送的药物局部代谢动力学显得比全身用药更加困难。当动物实验已经日益展示了以上的因素，但是却不能很好的描述，随着我们在挑战性越来越强的临床环境中对DES经验的积累，数学和计算机模型已经变得必不可少。Edelman, Lovich, Hwang和同事们分别通过体外、半体内的灌注实验和计算机模型，在DES介导的局部药代动力学研究方面已经走在了前面。 2．经扩散和对流的药物传输 药物在动脉壁上的迁移和分布主要依赖于扩散和对流介导的传输，后者取决于透壁的静水压力梯度和动脉壁的导水率。Fig.2显示了我们认为的药物在动脉壁中传输可能的途径，包括药物从聚合物涂层中释放出来（途径1），主要是由Edelman和同事们的研究成果汇编而来的。聚合物涂层和血管壁组织各层的不同特性显示，药物的传输涉及到一系列的分区事件（途径2、6、7），同时也有被动扩散（3、8）和对流传输（4）。 通过体外的灌注实验，Lovich等人研究了扩散和对流对肝素在小牛颈动脉中传输的作用[14，15]。和只有扩散传输相比，当增加生理上的透壁静水压力，扩散和对流传输并存的时候，肝素的沉积有所增加；对于损伤的动脉，肝素的沉积大大增加了。说明对流作用影响药物的传输，内皮对传输有抑制作用。Lovich等人将肝素沉积的增加归因于和浓度梯度并存的对流循环，增加了药物的分布[15]。 在血管传输现象中，一个重要的无因次的参数是Peclet number, Pe = vL/D,对于厚度L，流速v，扩散系数D的动脉，Pe表示的是对流传输力与扩散传输力的比。生理上的Pe数值一般在0.1-10之间[16]。较大的Pe(比如，Pe1)意味着药物主要受对流作用，反之，较小的Pe(比如，Pe1)则意味着扩散起主要作用。 通过计算机模拟，Hwang 等人[16，17]分别模拟了一种亲水药物肝素和一种疏水药物紫杉醇在血管壁的传输和分布。通过他们先前得到的肝素[14,15,18,19]和紫杉醇[20]传输的数据，Hwang 等人发现，血管壁中药物的分布首先取决于药物释放的源头（涂层支架的主干），其次取决于对药物的对流和扩散作用力之间的平衡。药物浓度高的区域邻近支架的主干，支架内的区域药物浓度较低。在透壁方向（放射状）和平面方向（沿圆周的），药物浓度的差异是存在的。在低Pe值的情况下，肝素和紫杉醇组织浓度的空间差异