他汀类药物使用及其安全性的临床建议.docVIP

ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议 ? ??????????????????????????? 2001年8月8日，西立伐他汀（拜斯亭）的生产厂家，在与美国食品及药物管理局（FDA）取得一致的情况下，主动将拜斯亭撤出了美国市场。这促使一些医生和患者更加关注三羟基三甲基辅酶A（HMG CoA）还原酶抑制剂（常简称为“他汀类”）这类降胆固醇药物的安全性。本项美国心脏病学会/美国心脏协会/美国国家心、肺、血研究所（ACC/AHA/NHLBI）临床建议是为了给专业人士总结当前对他汀类使用（着重于肌病）的认识，并且提供合理使用他汀的最新建议，其中包括他汀类治疗的注意事项、禁忌证和安全性监测。其目的并非限制他汀类的合理使用，因为对于合适的患者，尤其是明确的冠心病（CHD）患者和其他CHD的高危患者，合理使用他汀类可以挽救生命。其内容包括FDA汇编的近期肌病资料，临床试验的资料，以及最近发表的美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组III（ATP III）报告[1]。 ? 一、概述 在各类文献中，描述肌肉毒性的术语并不一致，因而根据本文需要，相关术语定义如下：肌病——泛指任何肌肉疾病的一般性术语；肌病可是先天遗传或后天获得的，可发生于出生时或成人后。肌痛——肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎——肌肉症状，伴CK升高。横纹肌溶解——肌肉症状，伴CK显著升高（其特征是确实高于正常上限的10倍）和肌酐升高（常有褐色尿和肌红蛋白尿）。 他汀类是强有力的降低低密度脂蛋白（LDL）的药物，在临床中广泛使用。临床试验（平均观察5.4年）的结果表明他汀类可降低CHD和总死亡率，减少心肌梗死、血运重建术、中风和周围血管疾病[2-8]。这些试验证实，在主要针对中、老年进行一级或二级预防的治疗中，男女均可获益。在这些试验中，有50000余例受试者随机分至安慰剂组或他汀类治疗组。在他汀治疗组并未观察到严重的致残，也未见死亡率升高。这类药物可以降低发生动脉粥样硬化的主要临床表现的危险；服药方便，患者依从性好。它们很少与其他药物发生相互作用。尽管在临床试验之外接受他汀治疗的安全性尚无充分的报告，然而可以推测，在临床实际中这类药物的副作用发生率会高一些，因为患者的监测不如在临床试验中那样严密[9]。 NCEP发表了高胆固醇治疗的最新指南（成人治疗组III报告）[1] 。这些指南得到了ACC和AHA的批准。指南确定了治疗的首要目标是降低LDL胆固醇（LDL-C）水平，并根据患者的危险状况确立了LDL-C的目标值。ATP III报告提供了严格的临床试验证据，确定了需要治疗的其他高危患者，大大拓宽了需要他汀类治疗的患者范围。其中包括明确的CHD、其他类型的动脉粥样硬化疾病、糖尿病、有多项危险因素的高危患者以及严重的高胆固醇血症患者。许多患者需要较大剂量的他汀类治疗方能达到LDL-C的目标值。此外，对于高甘油三酯患者，非高密度脂蛋白（HDL）-C（LDL-C+VLDL-C）已被确定为治疗的次要目标。为达到非HDL-C的目标值，许多患者也需要他汀类治疗。他汀使用范围的拓宽，要求更加关注他汀类治疗的诸多方面（即疗效、安全性和成本效益比）。 鉴于该类药物的安全性已得到证实，最近当西立伐他汀（拜斯亭）这一较新的他汀撤出市场时，医学专业人士和普通大众都感到吃惊。西立伐他汀首次获准在美国使用是在1997年。2001年8月，由于严重肌病（严重和危及生命的横纹肌溶解）屡见报告，该药生产厂家，拜耳AG公司，宣布撤出所有剂量的这种商品名为拜斯亭/LIPOBAY（西立伐他汀）的降胆固醇药物。横纹肌溶解的报告多常见于使用较大剂量的西立伐他汀，尤其是与另一个降脂药吉非贝齐时。截至该药撤出时，FDA已收到了31例美国人与使用西立伐他汀有关的、由严重横纹肌溶解致死的报告，其中有12例合用吉非贝齐（/cder/drug/infopage/baycol/）。随后，华尔街杂志（2002/1/21，A10页）报道，拜耳AG公司表示有100例死亡与拜斯亭有关。FDA报告，西立伐他汀引起横纹肌溶解的比例较其余他汀类高16至80倍[10]。 ? 二、不良事件的发生率 大多数人对他汀的耐受性良好。通常有0.5%至2.0%的病例发生肝脏转氨酶升高，且是剂量依赖性的[11,12]。目前尚未明确转氨酶升高是否真正代表肝脏毒性。明确是由他汀引起并进展成肝脏衰竭的情况即使发生，也是极其罕见的[13]。减少他汀类剂量常可使升高的转氨酶下降；当再次增加剂量或选用另一种他汀时，转氨酶常不会再次升高[14,15]。胆汁郁积和活动性肝病被列为使用他汀类的禁忌证；然而，并无确切的证据表明他汀类会加重肝病。此外，他汀类对乙型和丙型肝炎引起的慢性转氨酶升高患者的预后并无影响；甚至对于脂肪肝患者，经他汀