巨人症及肢端肥大症.docVIP

巨人症与肢端肥大症 分类 内分泌科 发病机制 1.病因研究进展 2.发病机制研究进展 巨人症是由于骨骺在融合前体内分泌过多GH所致。Daughaday认为男子超过196cm，女子超过183cm属于超高人群，而巨人症男性身高多超过200cm，女性超过185cm。GH分泌过多分为原发性和继发性两种。原发性GH增多是由于垂体GH腺瘤或GH细胞增生所致，分泌GH的细胞分为单独分泌GH的细胞和同时分泌GH和PRL的催乳生长激素细胞两种，故巨人症多合并有PRL的增高。继发性GH分泌过多包括内源性(下丘脑)或外源性促生长激素释放激素(growthhormonereleasinghormone，GHRH)分泌增多和下丘脑垂体功能轴紊乱。 肢端肥大症的发病机制：大多数生长激素腺瘤为单克隆来源，这提示腺瘤细胞存在诸如基因突变等内在缺陷。研究发现40%的生长激素腺瘤中G蛋白Ω亚单位有体细胞点突变，位于第8外显子201位密码子(Arg?Cys或His)及第9外显子227位密码子(Glu?Arg或Leu)。该二处位点对于GTP的结合与水解起着重要作用，故它们的转变抑制了Ga蛋白的GTP酶活性，从而使之转变为癌基因gsp。突变的兴奋性G蛋白(Gsa)持续激活腺苷酸环化酶所导致的高水平cAMP又激活蛋白激酶A，引起cAMP反应元件结合蛋白(CREB)磷酸化。同时，cAMP失去在正常情况下反馈调节GHRH信号的作用，引起GH过度分泌及GH细胞增殖。另外，下丘脑激素和其他局部生长因子对已转化的垂体细胞的生长和肿瘤的增大及浸润起着一定作用。gsp癌基因在国人肢端肥大症患者垂体肿瘤中的表达率与国外一致，是垂体生长激素腺瘤发生的重要原因之一。 研究进展 1.辅助诊断检查进展 (1)实验室检查进展： (2)特殊检查进展： 2.临床诊断进展 人类身材有逐渐增高的趋势，这与儿童期感染性疾病下降和营养增加有关。对于身材明显增高者，首先应检查血GH水平，如果GH增高可通过GH葡萄糖抑制试验来区分是生理性还是病理性增高。患者在发病前身高和体重与同龄儿童差别不大，多从6至12岁之后出现身高快速生长，检查血GH明显增高，结合影像学检查明确病因诊断，常发现垂体GH腺瘤。 治疗和预防 1.垂体生长激素腺瘤致巨人症的治疗 经蝶窦显微外科手术是治疗垂体GH腺瘤的最有效方法。由于巨人症患者血GH非常高，单靠手术难以降至正常，所以术后常常需要放疗和化疗来降低GH。放疗降低GH是一个缓慢过程，有时可加重患者垂体功能低下，故放疗时要补充激素。化疗可采用生长抑素治疗，如奥曲肽(octreotide)、兰瑞肽(lanreotide)，但治疗费用较高，不良反应有轻度胃肠道症状、胆结石等。多巴胺受体抑制剂，如溴隐停，能降低GH水平，也可用于辅助治疗。年轻的巨人症患者往往有骨龄延迟，对骨龄低于实际年龄3ｖ4岁者，可使用雄性激素来促进骨骺融合，减缓身高增高。可采用十一酸睾丸酮250mg每月肌注1次，治疗6次。文献报道13岁的巨人症给予每2周肌注庚酸盐荷尔蒙500mg，持续10个月，16岁时身高比预期身高减少20cm。而年龄大者多合并有肢端肥大症、心肺疾病，尽管采取各种治疗，但效果不如年轻者。 2.肢端肥大症的治疗 (1)手术治疗：显微手术切除垂体生长激素腺瘤一直是治疗肢端肥大症的首选治疗方法。手术多选择经蝶入路，在偶尔较少见的情况下，当肿瘤蝶鞍上的延伸妨碍了经蝶入路时，也会选择开颅手术。由于显微外科技术的不断提高，垂体腺瘤的手术治疗也越来越安全、有效，微腺瘤的手术治愈率约为80%，大腺瘤手术治愈率约为40%，复发率约5%ｖ10%。肿瘤大小和术前生长激素水平在决定手术预后方面起重要作用。Kreutzer等对57例肢端肥大症患者进行回顾性分析研究，57例患者均行经蝶入路手术治疗，术前无任何其他治疗，并采用新的疾病控制标准(术后OGTT生长激素水平＜1micro;g/L、具有该年龄和性别正常水平的IGF-1、随机检测生长激素水平＜2.5micro;g/L)。短期(术后6周)缓解率为51.4%(OGTT生长激素水平＜1micro;g/L)和48.8%(随机生长激素水平＜2.5micro;g/L)；12个月或更长时间(平均37.7个月)缓解率分别为70.2%(正常IGF-1水平)、66.7%(随机生长激素水平＜2.5micro;g/L)和61.1%(OGTT生长激素水平＜1micro;g/L)。肿瘤大小、肿瘤向鞍上生长和肿瘤对硬膜侵袭是影响缓解率的主要因素，其中以肿瘤大小影响最大。混合型腺瘤缓解率较低，仅为50%。另一项研究采用与K